重症感染抗菌药物选择：广覆盖与个体化
降阶梯治疗(De–Escalation Therapy)是针对重症细菌感染的抗感染治疗策略，日常工作中常被称为广覆盖治疗或重锤猛击。名称上的改变不经意间体现了临床思维上的简单化趋向，事实上降阶梯治疗的几个关键问题是抗感染治疗过程中不断需要面对与思考。
第一，降阶梯治疗策略适用于重症细菌感染患者，感染严重程度的评估至关重要。感染严重程度的评估核心是脏器功能评估，重点考量的是感染对脏器功能的影响(即感染有多重)，同样重要的是发生感染患者基础的脏器功能的评估(即发生感染的患者有多重)。临床实践中可以采用的参考指标有多种，如社区获得性肺炎严重程度的评估可以参考CURB–65评分标准、肺炎严重程度评分(PSI)或美国感染病学会/美国胸科学会的重症肺炎标准等。而目前公认的脓毒症、重症脓毒症、脓毒性休克的评估标准则适合于各个部位感染患者的严重程度的评估，如肺炎、腹腔感染、泌尿系统感染等。
对不同严重程度感染的患者，即使感染部位、感染病原菌相同，最合适的抗菌药物选择也有差别。如，我国"产超广谱β–内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略：中国专家共识"明确指出，对产超广谱β–内酰胺酶肠杆菌科细菌所致重症感染如血流感染或腹腔、尿路等感染继发重症脓毒症或脓毒性休克的患者首选碳青霉烯类抗生素；而对产ESBLs细菌所致轻中度感染(包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染)可选用头孢哌酮–舒巴坦、哌拉西林–他唑巴坦、头霉素类等作为初始治疗。
第二，降阶梯治疗的第一阶段是使用最广谱的抗菌药物及时进行抗感染治疗。目的在于防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，缩短住院天数。但是，临床实践中并不存在最广谱的抗菌药物可以覆盖所有的临床致病菌，因此无一指南推荐一种广谱抗感染方案适用于临床千变万化的患者。
笔者借临床工作中遇到的重症肺炎患者的诊治谈谈对重症细菌感染初始抗感染治疗的几点看法。患者女性，59岁，个体商人，无基础疾病。2013年10月21日出现胸闷气急，伴畏寒发热，体温最高达39.8℃，胸部CT提示两肺感染，白细胞24.98×109/L，C反应蛋白200 mg/L，痰培养提示正常菌群生长。10月23日症状进一步加重，氧袋面罩吸氧下血氧饱和度下降至80%，心率130次/min，予气管插管、机械通气。患者重症肺炎诊断明确，适合降阶梯治疗策略，在获得病原体前的经验性治疗适用广覆盖的方案。临床医生给予亚胺培南(0.5 g，每6小时1次)＋万古霉素(1.0 g，每12小时1次)＋伏立康唑[0.2 g，每12小时1次(负荷剂量0.3 g，每12小时1次×1 d)]，12 h后根据细菌学检查结果调整抗菌治疗方案。这个经验性的初始治疗方案看似足够广谱实则不够准确。首先这个方案是过度的，我国无基础疾病患者社区获得性肺炎的病原学中甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、真菌的分离比例极低；其次这个广覆盖方案也不全面，作为重症社区获得性肺炎重要病原体的军团菌未能覆盖。
总之，广覆盖治疗、合理抗菌药物选择的前提是病原体和耐药性的判断，需要根据临床的蛛丝马迹来进行合理全面的判断，这恰恰是个体化的。任何广覆盖治疗均应是基于个体患者的独特临床特征，适当覆盖可能病原体的方案。
第三，降阶梯治疗的第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。目标治疗是临床医生不断追求的目标。要完成广覆盖向目标治疗的转换有个基本的前提，病原菌的获得与确认。没有病原菌的明确就没有目标治疗，没有广覆盖向目标治疗的转换就不是完整的降阶梯治疗。因此，获得病原菌是降阶梯治疗的重要环节。合格标本的及时获取、临床与微生物学专家的沟通、培养结果的正确解读、根据药敏结果选择合适抗菌药物及合理剂量均不可或缺。
前述的重症肺炎患者，在初始抗感染治疗的同时进行了病原菌筛查，包括痰涂片、痰培养、血培养、病毒检测、真菌抗原检测等。并且在入院12 h即进行了支气管肺泡灌洗及下呼吸道毛刷，标本革兰染色见到大量中性粒细胞及革兰阴性球杆菌，可见中性粒细胞对革兰阴性球杆菌的吞噬现象。据此考虑不动杆菌肺炎。但患者无基础疾病、无近期抗生素暴露及医院接触史，社区获得性重症肺炎难以用不动杆菌解释，不动杆菌肺炎极可能在气管插管后继发。根据所在ICU不动杆菌的耐药情况，治疗方案调整为头孢哌酮–舒巴坦(1∶1)(2.0 g，每6小时1次)＋替加环素[50 mg，每12小时1次(首剂100 mg)]。3 d后支气管肺泡灌洗及毛刷培养结果提示，不产超广谱β–内酰胺酶肺炎克雷伯菌及广泛耐药鲍曼不动杆菌生长，提示重症社区获得性肺炎克雷伯菌肺炎合并医院获得性不动杆菌肺炎。继续头孢哌酮–舒巴坦(2.0 g，每6小时1次)＋替加环素(50 mg，每12小时1次)治疗2周，患者病情好转，反复痰培养阴性。
对重症感染患者，必须强调感染部位合格标本的及时获得，不能获得合格的标本就无法得到有价值的病原学资料，也就无法完成降阶梯治疗。在采取有创措施采集合格标本时，需要权衡利弊，尽可能降低患者所承受的风险。对临床所培养到的病原体，需要判断定植、污染和感染。所有这些均需要结合患者独特的临床特征，做到个体化的决策。
从经验性治疗时的广覆盖→积极的病原体寻找→培养结果的科学解读及抗菌药物的合理选择，均是降阶梯治疗策略不可分割的环节，所有这些步骤均是基于患者临床特征的极具个体化的临床决策过程。降阶梯治疗策略本质上应该是个体化治疗策略。
引用：周华，俞云松，周建英. 重症感染抗菌药物选择：广覆盖与个体化. 中华内科杂志，2016，55(6):428-429.
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