Nature：保护后代的特定母乳抗体，源于母体肠菌（附赵文婧专访）| 热心肠日报
今天是第1340期日报。
今天日报的头条，我们特别报道美国哈佛大学Dennis Kasper与John Mekalanos团队合作，Wen Zheng博士和中山大学赵文婧教授作为共同第一作者，在顶级学术期刊Nature上最新发表的研究，题目为《Microbiota-targeted maternal antibodies protect neonates from enteric infection》。该研究证实：母鼠的正常菌群诱导的交叉免疫性IgG抗体可通过母乳传递给仔鼠，并助其抵抗致病菌的感染。我们特别附上对赵文婧教授的专访，以飨读者。
Nature：正常菌群诱导的母源IgG，通过母乳保护后代抵御感染
Nature[IF:43.07]
① 来自母鼠的母源天然抗体，可保护无法产生IgA和IgG抗体的新生乳鼠，抵御肠产毒素大肠杆菌（ETEC）的肠内定植和感染，母乳中的IgG起关键作用；② 新生乳鼠肠上皮表达Fc受体（FcRn），不同于成年鼠，新生乳鼠可将母乳中的IgG经FcRn从肠腔转运至血液；③ 母源抗体的产生依赖于其正常菌群，菌群中的特定成员（如肠杆菌科的Pantoea菌属）可诱导母鼠产生识别ETEC等其它肠杆菌科细菌的交叉反应性抗体，足以保护乳鼠抵抗ETEC。
Microbiota-targeted maternal antibodies protect neonates from enteric infection
01-08, doi: 10.1038/s41586-019-1898-4
【主编评语】新生儿由于还不具有成熟的免疫系统和正常菌群，对致病微生物的抵抗力较弱，这一时期来自母亲的抗体对于帮助新生儿抵抗感染至关重要。比如，母亲注射疫苗产生的特定IgG抗体，可通过胎盘与母乳传递给后代。Nature最新发表来自美国哈佛大学Dennis Kasper与John Mekalanos合作团队的研究（Wen Zheng博士和中山大学赵文婧教授为共同第一作者），揭示了母源天然抗体（即不是通过接触病原体所获得的抗体）在保护新生儿中的作用和机制。这项研究通过巧妙的小鼠试验发现，正常菌群可诱导母鼠产生抗特定致病菌（比如抗产肠毒素大肠杆菌）的交叉免疫性IgG抗体，这些抗体通过母乳传递给乳鼠，并能在乳鼠中从肠腔转移到血液，从而帮助其抵抗致病菌引发的肠道和系统性感染。这些发现揭示了母乳喂养对新生儿的抗感染保护作用的关键分子机制，同时也将两代宿主肠道菌群通过母源抗体关联起来，开辟了新的研究领域。（@mildbreeze）
赵文婧博士，教授，博士生导师，中山大学“百人计划”引进人才。2014年于罗德岛大学获得博士学位，2014-2018年在哈佛医学院微生物与免疫系进行博士后研究，2018年10月加入中山大学医学院（深圳校区）并组建课题组。
赵文婧教授主要研究方向是人类疾病中的病原菌（有害菌）、正常菌群与宿主免疫三方的互作机制，重点聚焦病原菌的致病机制和正常菌群的益生机理，期望为人类病原菌的防治和益生菌的利用提供新的理论基础。博士阶段从宿主共生菌群中筛选并鉴定了多株对抗病原菌感染的益生菌，深入探究了其新型益生机制；在哈佛大学医学院博士后工作期间，与两位美国科学院院士 John Mekalanos 和 Dennis Kasper 教授合作，分别揭示了病原菌六型分泌系统介导的与共生菌群互作的新致病机制（Science, 2018），以及阐明了母体正常菌群通过母源抗体保护下一代免于病原菌感染的关键分子机制（并列第一作者, Nature, 2020）。2018 年 10 月赵文婧作为中山大学“百人计划”中青年杰出人才引进加入中山大学医学院，继续研究人类肠道菌群和相关疾病机制与干预手段。
问：祝贺赵老师和团队的研究在Nature发表！能否请您先介绍一下这项研究的背景和由来？
首先非常谢谢热心肠、蓝老师以及李老师的邀请，给我这次机会可以借宝地跟大家介绍下这项研究，也期待此次宣传能收获合作机会与合作伙伴。
这项研究的初衷简单来说就是两个妈妈想做点事情。有次讨论，Wen（文章第一作者）发现我的数据中有一个跟她正在研究的内容相关，当时我们都在同一楼层工作，沟通交流非常方便；于是经过几次激烈讨论，我俩决定开干！
当时我本人刚生完宝宝不久，对于母婴相关课题非常感兴趣；其实我从怀孕开始就在跟踪Martin Blaser、Maria Dominguez-Bello、Justin Sonnenburg、Rob Knight等团队与母婴相关的研究了，也一直在找机会将自己所学应用拓展到母婴研究上。Wen的研究方向偏免疫，我偏微生物，两者结合起来，常常有令人激动的火花碰撞出来。我们也是在项目进展过程中不断的讨论修正方向的。
问：请问您觉得这项研究中最重要/有意思的发现和突破有哪些？
我个人认为有以下几点：
之前母体菌群对于后代影响的研究多集中在母体直接将产道菌群传递给下一代，下一代被母体微生物接种，所以母体微生物的质量就非常重要。我们的研究是从另外一个角度去解释母体菌群多样性功能性的重要性；
早期研究多集中在母体接受疫苗产生特异性抗体，这个抗体通过母乳胎盘传递给新生儿达到保护其免于此特定病原体的感染；我们是想看正常菌群是否可以通过诱导产生的天然抗体来保护新生儿；
之前的研究主要聚焦母乳IgA，而忽视了母乳中IgG的功能。我们研究的最开始并不知道是哪个抗体种类发挥了保护下一代的作用；随着研究的深入谜底渐渐揭开，此项研究背景下，IgG，而不是IgA，主要发挥了保护下一代的作用；
我们还发现乳鼠肠上皮表达Fc受体（FcRn），不同于成鼠，新生乳鼠可将母乳中的IgG经FcRn从肠腔转运至血液，从而帮助乳鼠抵抗致病菌引发的肠道和系统性感染；
令我个人非常激动的一点是，母鼠的正常菌群在这里起到了“疫苗”的作用，诱导母鼠产生抗体、传递给乳鼠、并保护其免受病原菌的感染，我觉得这一发现拓展“疫苗”的概念。随后我们发现给母鼠接种共生菌的“疫苗”，母鼠产生的抗体传递给乳鼠后保护其免受病原菌的感染。我们也对这其中的分子机制进行了探索。
问：这项研究的发现，对于现实生活和临床应用，比如如何防治新生儿肠道感染，有哪些指导和借鉴意义？
我个人认为有以下几点：
我们在分子水平上证明了母体拥有多样性丰富的菌群对于新生儿的免疫系统的塑造跟抗感染的益生作用，所以“减少抗生素使用和抗生素替代”这一指导思想应该科学合理的应用在母体菌群的保护上；
该研究成果揭示出可以通过干预母体菌群来促进新生儿健康这一新策略。这一成果为推动孕期母体菌群分析、评估、以及通过干预母体肠道菌群来靶向干预新生儿免疫力提供了重要理论依据，为母婴健康领域开辟了新的研究思路和方向；
从实际问题跟需求出发，基础跟临床结合，是我课题组确立课题方向的指导方针。1）基础研究方面，菌群功能研究还是比较匮乏，菌群功能不明确，随随便便谈干预是不靠谱的。我课题组会继续从事菌群功能与机制的研究。2）临床应用方面，关于“减抗替抗”，哪些情况下应该使用或者不用抗生素，我们已经与产科儿科医生建立了紧密的合作，将深入研究这一问题。
问：您此前在Science发表的研究，揭示了致病菌如何拮抗共生菌群从而增强其毒力的机制；这项Nature研究则揭示了母亲共生菌群在帮助后代抵抗致病菌中的作用和机制。可否请您谈谈这两项研究的联系，以及共同和不同之处？
谈到之前那篇Science到这篇Nature的联系，需要从我最初的研究经历说起。
我攻读博士学位期间，主要研究益生菌与病原菌互作机制，是“菌-菌互作”，这首先需要对两种菌都非常了解，之后才可能探究互作关系；博后期间，我来到Mekalanos院士实验室研究病原菌与正常菌群互作机制，依旧主要是“菌-菌互作”，但是与之前不同的是，将宿主免疫这个研究主体纳入了进来，形成了“病原菌-正常菌群-宿主免疫”三方互作，这是对我之前工作的应用与拓展；博后研究进行到后期，我有幸跟Wen一起合作，以母婴抗体传递为主线，再一次将“正常菌群-宿主免疫-病原菌”这三个研究主体串联了起来，同时也是对之前所学的知识与技能的整合与提升。
虽然两篇文章的主线不尽相同，但两篇文章的研究主体类似，都是对正常菌群、宿主免疫、以及病原菌的整合研究。两个项目的研究各有侧重，我本人在此过程中得到了广泛而深入的微生物与免疫学训练，受益匪浅。
（注：赵文婧老师的Science文章请参见 https://www.mr-gut.cn/papers/read/1067273996）
问：关于这项Nature研究有哪些后续研究计划？另外，您课题组未来的主要研究方向有哪些？
关于这篇Nature的后续计划，我们会重点开展人类相关研究，探究人类母体正常菌群的功能以及其在对抗感染等疾病中的作用，目前已经有了不错的初步结果。
关于我课题组的其他研究方向，总的来说，还是以有害微生物-正常菌群-宿主免疫三方互作机制为研究主体，从临床问题出发，利用临床样本、多种小鼠疾病模型、多组学分析、细菌遗传学、免疫学等手段探究肠道菌群在多种人类重大疾病的作用机制，并发展相关诊疗技术。目前，各个项目进展还算顺利。
我们热切的期待与跟我们有共同研究兴趣的同行们合作，一同为解决基础和临床医学难题贡献力量。我的邮箱是zhaowj29@ms.sysu.edu.cn，欢迎来信探讨合作机会，也欢迎博士毕业生加入我们！
最后，我想借此机会表达我的感谢。我回国后，在适应国内环境、组建课题组、建立与医院团队合作、开展科研活动等方面收到了多位专家前辈和同事朋友们的慷慨相助，是他们的支持与鼓励，助我快速起步。在此向他们表达由衷的感谢！
（采访完，请阅读本期日报的其它内容）
刘双江+刘宏伟：小鼠肠道微生物资源库（mGMB）——研究肠道菌群的新资源
Nature Communications[IF:11.878]
① 对小鼠盲肠细菌进行大规模分离、培养和测序，得到126个菌种（244个代表性菌株）及其基因组草图，构成小鼠肠道微生物资源库（mGMB）；② 对其中77个新菌种进行了分类学分析和命名；③ mGMB大量扩充了已有的可培养的小鼠肠道细菌资源，大幅提高了对小鼠肠道菌群16S测序数据的物种注释比例；④ mGMB覆盖了88%的小鼠肠道核心菌属，在基因水平上覆盖了52%的小鼠肠道宏基因组非冗余基因集，对KO注释的小鼠肠道菌群功能的覆盖可达93-95%。
The Mouse Gut Microbial Biobank expands the coverage of cultured bacteria
01-07, doi: 10.1038/s41467-019-13836-5
【主编评语】小鼠是研究肠道菌群的最常用的模式生物，但可培养的小鼠肠道微生物资源仍非常匮乏，阻碍了对肠道微生物的功能性研究。中科院微生物所刘双江和刘宏伟与团队通过大规模分离培养，构建了小鼠肠道微生物资源库（mGMB），包含126种细菌及其基因组（含77个新菌种），大幅扩充了可培养的小鼠肠道细菌库，为后续展开以小鼠为模型的宿主-肠道菌互作和菌群功能研究，打下坚实的基础。相关成果已在Nature Communications发表，值得专业人士关注。（@mildbreeze）
樊赛军等：肠道菌群的性别差异，影响不同疗法对辐射损伤的疗效
Advanced Science[IF:15.804]
① 在辐射损伤小鼠模型中，口服辛伐他汀仅能在雄性小鼠中改善造血系统损伤、胃肠道功能和上皮完整性，而喂食高脂饮食仅对雌性小鼠有效，明显减轻骨髓和胃肠道毒性；② 两种干预方法分别在雄性和雌性小鼠中，预防辐射引起的肠道细菌群结构改变，恢复小肠的miRNA表达谱，重塑辐射后的小肠基因表达；③ 施用抗生素或移植另一性别的肠道菌群，会消除上述治疗效果，表明性别特异的肠道菌群在治疗辐射损伤中有关键介导作用。
Sexual Dimorphism of Gut Microbiota Dictates Therapeutics Efficacy of Radiation Injuries
2019-08-29, doi: 10.1002/advs.201901048
【主编评语】Advanced Science近期发表了来自中国医学科学院/北京协和医学院放射医学研究所Ming Cui和樊赛军与团队的研究，在小鼠模型中表明，不同治疗方法（口服辛伐他汀或吃高脂饮食）对辐射损伤的治疗效果，具有性别特异性，肠道菌群的性别差异有关键介导性作用。这些发现为治疗辐射损伤，提供了新思路。（@mildbreeze）
房刚等：调控艰难梭菌的孢子形成的关键表观遗传因子
Nature Microbiology[IF:14.3]
① 对36个从人类分离的艰难梭菌菌株进行DNA甲基化组分析，发现其表观遗传组呈现高度多样性；② 鉴定出一个保守的孤儿DNA甲基转移酶CamA及其特异性的靶序列（CAAAAA），CamA基因在约300个艰难梭菌菌株基因组里高度保守；③ CamA基因敲除导致艰难梭菌在体外和小鼠体内的孢子形成效率大幅降低，减少在宿主肠道内的存留，其调控作用主要在孢子形成过程的初期；④ CamA还影响艰难梭菌的菌膜形成和细胞长度。
Epigenomic characterization of Clostridioides difficile finds a conserved DNA methyltransferase that mediates sporulation and pathogenesis
2019-11-25, doi: 10.1038/s41564-019-0613-4
【主编评语】艰难梭菌是医疗相关感染的主要原因，Nature Microbiology近期发表了来自纽约西奈山医学院房刚团队参与主导的研究，从细菌表观遗传的角度，揭示了艰难梭菌孢子形成的调控机制，为治疗艰难梭菌感染提供了新的靶点。（@mildbreeze）
治疗复发性艰难梭菌感染，粪菌移植或能降低血液感染风险
Annals of Internal Medicine[IF:19.315]
① 290名复发性艰难梭菌感染（rCDI）患者参与试验，109人接受了粪菌移植（FMT）治疗，181人接受了抗生素治疗；② 治疗90天，FMT组有5例发生血液感染（BSI），抗生素组有40例发生BSI；③ 对情况匹配的患者进行分析表明，相比抗生素治疗，FMT组BSI风险平均降低23%，住院天数平均减少了14天，总存活率增加了32%；④ FMT治疗rCDI或有助于预防BSI，仍需更大规模的随机试验进行证实。
Incidence of Bloodstream Infections, Length of Hospital Stay, and Survival in Patients With Recurrent Clostridioides difficile Infection Treated With Fecal Microbiota Transplantation or Antibiotics: A Prospective Cohort Study
2019-11-19, doi: 10.7326/M18-3635
【主编评语】Annals of Internal Medicine发表的一项前瞻性队列研究，表明用于治疗复发性艰难梭菌感染时，粪菌移植比抗生素有更低的血液感染率，且患者住院时间更短、生存率更高。（@mildbreeze）
上海交大团队：mTORC1驱动肠道干细胞老化的新机制
Nature Communications[IF:11.878]
① 衰老导致小鼠肠隐窝和短暂扩增细胞的数量减少，导致肠绒毛高度和密度降低；② 该现象由肠道干细胞（ISC）和祖细胞中的mTORC1过度活化引起，在ISC中敲除Tsc1（mTOR抑制因子）基因可导致绒毛过早老化，而雷帕霉素（mTOR抑制剂）处理有改善作用；③ mTORC1增加MKK6蛋白合成和p38 MAPK-p53通路活化，降低ISC的数量和活性，以及肠绒毛的大小和密度；④ 抑制p38 MAPK或p53，可阻止或改善mTORC1驱动的ISC和绒毛的自然老化以及营养吸收缺陷。
Gut stem cell aging is driven by mTORC1 via a p38 MAPK-p53 pathway
01-02, doi: 10.1038/s41467-019-13911-x
【主编评语】肠道衰老可导致营养吸收不良，Nature Communications发表了来自上海交通大学Bio-X研究院的李保界和Huijuan Liu与团队的研究，在小鼠模型中揭示了mTORC1在肠道干细胞和祖细胞中的过度活化，通过增强细胞应激反应途径，驱动肠道干细胞和肠绒毛的衰老。（@mildbreeze）
国内团队：单细胞分析揭示人类不同肠段上皮细胞的组成和功能差异
Journal of Experimental Medicine[IF:10.892]
① 对来自人类回肠、结肠、直肠的14537个上皮细胞进行单细胞RNA测序分析，得到人不同肠段的肠上皮细胞基因表达谱；② 基因功能分析表明小肠和大肠具有不同的营养吸收偏好，在激素分泌及微生物抵抗等方面也有差异；③ 确认了大肠中也存在类潘氏细胞；④ NUSAP1和 ITLN1分别是短暂扩增细胞和杯状细胞的潜在标志基因；⑤ 对比小鼠和人类回肠基因表达谱，揭示出不同细胞类型的保守基因和物种之间的差异基因。
Single-cell transcriptome analysis reveals differential nutrient absorption functions in human intestine
2019-11-21, doi: 10.1084/jem.20191130
【主编评语】肠上皮细胞在消化吸收营养物质、抵抗微生物感染和分泌激素方面，有重要作用。目前，对于肠上皮细胞类型的认知大多来源于小鼠研究，对人类肠道细胞类型的特异性标志物和功能划分尚不清楚。清华大学陈晔光和杨雪瑞团队，与北京大学第三医院付卫团队的合作研究，首次在单细胞分辨率上，对人类不同肠段（回肠、结肠和直肠）的上皮细胞基因表达谱进行了分析，为进一步研究人类肠细胞的组成和功能，及其在相关疾病中的作用，打下重要基础。（@mildbreeze）
哮喘患者与COPD患者的炎症细胞因子及唾液菌群有何异同
Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:14.11]
① 选取32名哮喘患者及73名慢性阻塞性肺病（COPD）患者；② 哮喘与COPD患者的临床症状及炎症特征不同，唾液菌群生态相似；③ 27名COPD患者及7名哮喘患者的血液及痰液中中性粒细胞数增加，IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎症细胞因子增加，变形菌门比例增加；④ 10名哮喘患者及17名COPD患者的血液及痰液中嗜酸性粒细胞数量增加，2型炎症因子增加，拟杆菌门比例增加；⑤ 15名哮喘患者及29名COPD患者的1型炎症因子增加，放线菌门及厚壁菌门的比例增加。
Biological exacerbation clusters demonstrate asthma and COPD overlap with distinct mediator and microbiome profiles
2018-04-27, doi: 10.1016/j.jaci.2018.04.013
【主编评语】对32名哮喘患者及73名COPD患者的唾液菌群进行分析，鉴定出3种不同的炎症反应类型，分别对应了不同的免疫细胞及细胞因子变化，以及不同的唾液菌群特征。（@沈志勋）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，大月半，爱的抉择，this little piggy，王文东，沈志勋
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