《热心肠日报》2019榜单-中国肠道菌群研究十大成果
2019 年，全球肠道领域研究继续高歌猛进，取得了颇多令人瞩目的进展。
这一年《热心肠日报》 解读的 2700 多篇肠道及其相关领域的 SCI 论文中，影响因子超过 15 分的有 900 多篇，来自 Cell 、 Nature 、 Science 的文章 160 篇，来自 NEJM 、 Lancet 、 JAMA 的文章约 100 篇。
我们向所有取得突破的科学家表示祝贺，并坚信在 2020 年我们依然能够看到肠道科学领域的持续高产。
为了对 2019 年做一个阶段性的回顾，我们对日报中收录的 2019 年发表的肠道领域研究论文和综述论文，进行了多维度的加权评分，在充分考虑杂志影响力、日报阅读数、转发和讨论数等客观数据的基础上，形成了 2019 年《热心肠日报》的 5 个年度榜单：
2019 年度榜单参评的文章共有 2350 篇，来自 107 个国家（地区）的 2563 个研究团队（以通讯作者数量计）， 发表在 395 种不同的期刊上，累计影响因子达到了 34532.2。据不完全统计（仅包括访问热心肠网站），《热心肠日报》的读者累计访问了这些文章超过 255 万次。
本榜单仅代表热心肠生物技术研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。
本篇发布“中国肠道菌群研究十大成果”。
提示：下述文章点击中文标题可直达日报，点击英文标题可访问论文官网。
① 多囊卵巢综合征（PCOS）患者肠道菌群中普通拟杆菌（BV）增多，与甘氨脱氧胆酸（GDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）水平降低相关；② 移植PCOS患者粪菌或定植BV，促进受体小鼠卵巢功能障碍、胰岛素抵抗、胆汁酸代谢改变、白介素（IL）-22分泌减少和不孕；③ GDCA和TUDCA通过增加GATA3表达诱导肠道3型天然淋巴细胞分泌IL-22；④ IL-22可能促进脂肪褐化、抑制卵巢颗粒细胞炎症，从而改善PCOS胰岛素抵抗和卵巢功能障碍；⑤ PCOS患者中IL-22水平降低。
Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome
Nature Medicine [30.641]
2019-07-22, doi: 10.1038/s41591-019-0509-0
【入选评语】多囊卵巢综合征（PCOS）是一种原因不明的内分泌和代谢疾病，缺少有效治疗手段，临床干预以疾病控制和减少并发症为主。北京大学第三医院乔杰院士、北京大学医学部基础医学院姜长涛研究员与北京大学第三医院庞艳莉副研究员与团队在 Nature Medicine 发表的这项研究，填补了 PCOS 发病机制方面的空白，阐述了肠道菌群-胆汁酸-免疫轴在 PCOS 发病中的作用，为这一复杂疾病的临床治疗提供了新视角。
① 用抗病毒药清除小鼠肠道共生病毒后，肠道上皮内淋巴细胞（IEL）大幅减少，主要是CD8αα+TCR-αβ+和CD8αβ+TCR-αβ+亚群；② 肠道抗原呈递细胞通过胞内的病毒RNA感受器RIG-I识别共生病毒，经MAVS-IRF-1通路促进其生成IL-15，以不依赖于IFN-I的方式，维持IEL的增殖和生存；③ 抗病毒处理和RIG-I缺陷均使小鼠肠道菌群改变，但不是造成IEL缺失的原因；④ 清除共生病毒的小鼠中，提高IL-15可恢复缺失的IEL，逆转对DSS诱导的结肠炎的易感性。
Commensal viruses maintain intestinal intraepithelial lymphocytes via noncanonical RIG-I signaling
Nature Immunology [23.53]
2019-10-21, doi: 10.1038/s41590-019-0513-z
【入选评语】除了共生细菌，肠道微生物组中还存在大量的“暗物质”，比如病毒和噬菌体，对于这些微生物在宿主健康中的作用和功能，人们的了解还远远不够。Nature Immunology 发表的这项由中国科技大学周荣斌教授、江维教授和朱书教授三个课题组合作的研究，细致地解析了肠道内的共生病毒调控宿主肠道免疫稳态的分子机制，强调了病毒组在肠道炎症等疾病中不可忽视的作用。
华大基因团队：1520个人肠道单细菌参考基因组，助力菌群研究
① 用培养组学分离>6000个人粪便菌株，得到1520个高质量单菌基因组草图（338个种），构成可培养基因组参考（CGR）数据集；② 包括人肠道的主要细菌门和属，含至少264个新参考基因组，有不少低丰度菌，丰富了现有参考基因组，提高了宏基因组学分析的分辨率（读段比对率和SNP分析等）；③ 对CGR的功能注释加深了对肠道菌功能的认知；④ 对38种重要菌的泛基因组分析，揭示不同菌门的泛基因组开合趋势和在各自核心和非核心基因组上功能富集的差异。
1,520 reference genomes from cultivated human gut bacteria enable functional microbiome analyses
Nature Biotechnology [31.864]
2019-02-04, doi: 10.1038/s41587-018-0008-8
【入选评语】高分辨率的人类肠道宏基因组分析，需要更多高质量的肠道微生物参考基因组。华大基因肖亮博士、贾慧珏博士和李俊桦博士与团队，在 Nature Biotechnology 发表的大手笔研究，通过培养组学+全基因组测序，解析出 1520 个高质量的肠道单菌基因组草图，极大补充了现有的人肠道细菌参考基因组，同时也加深了对肠道细菌功能和特点的了解，为肠道菌群基因组研究提供了宝贵资源。
香港大学徐爱民等：肠道菌群及其代谢物，决定了锻炼能否有效预防糖尿病
① 运动干预对前驱糖尿病患者的糖稳态和胰岛素敏感性的改善作用，与肠道菌群的变化和对蛋白质及碳水化合物的代谢发酵能力密切相关；② 从运动中获益的应答者，其肠道菌群在干预后，合成短链脂肪酸和GABA及分解支链氨基酸的能力增强；③ 不应答者的肠道菌群则产生更多有害代谢物；④ 小鼠粪菌移植试验证实，肠道菌群介导了锻炼对胰岛素抵抗的改善作用；⑤ 患者的基线菌群特征（如某些拟杆菌和GABA的丰度）可准确预测对运动干预的应答情况。
Gut Microbiome Fermentation Determines the Efficacy of Exercise for Diabetes Prevention
Cell Metabolism [22.415]
2019-11-27 doi: 10.1016/j.cmet.2019.11.001
【入选评语】运动是管理糖尿病的重要手段，但不是对所有患者都同样有效，甚至会让一些患者的血糖指标变得更糟。原因何在？香港大学徐爱民教授等人与团队在 Cell Metabolism 发表的这项基于中国人的临床研究，发现肠道菌群在其中起了不小的作用，表明菌群及其代谢功能特征可影响运动对前驱糖尿病的改善效果。这一发现具有临床应用前景，也说明通过菌群干预或能增强运动的健康益处。
① 纳入217名18-35岁非肥胖参与者，在6个月中分别食用等热量但脂含量不同的饮食（脂肪供能比分别为20%、30%和40%）；② 低脂饮食与菌群α多样性、Blautia和粪便杆菌属增加相关，高脂饮食与Alistipes属和拟杆菌属增加、粪便杆菌属减少相关；③ 高脂饮食组粪便中的短链脂肪酸显著低于其他组；④ 低脂饮食组中，与代谢疾病有关的共代谢产物对甲酚和吲哚含量降低；⑤ 高脂饮食与粪便中花生四烯酸和脂多糖合成增加、血浆中促炎因子增加相关。
Gut [17.943]
2019-02-19 doi: 10.1136/gutjnl-2018-317609
【入选评语】膳食脂肪和碳水化合物对健康的影响，是近年来颇具争议的研究课题。为了弄清不同膳食脂肪和碳水化合物的比例对我国健康成年人健康的影响，青岛大学李铎教授和团队主导开展了 ODMDC 临床试验。在 Gut 上发表的这部分研究结果表明，高脂饮食会改变受试者的肠道菌群及其代谢产物，提示这种饮食模式可能会对我国居民带来长期健康隐患，这些发现将为我国营养政策提供有力参考。
① 纳入2个亚洲队列共1012名受试者，包括结直肠癌（CRC）、结直肠腺瘤和对照，探索可诊断腺瘤的粪菌标志物；② 用宏基因组学方法鉴定出某Lachnoclostridium细菌的基因标志物“m3”、具核梭杆菌（Fn）和Clostridium hathewayi（Ch）在腺瘤患者中富集；③ 在基于粪便的腺瘤诊断中，m3的qPCR测试表现最佳；④ m3结合FIT测试可提高对进展期腺瘤的诊断灵敏性；⑤ m3与其它细菌标志物（Fn、Ch、Bacteroides clarus）结合FIT测试在诊断CRC时表现最佳。
Gut [17.943]
2019-11-27 doi: 10.1136/gutjnl-2019-318532
【入选评语】早发现早治疗，是防治结直肠癌的重要策略，但目前临床上仍缺少癌前阶段（结直肠腺瘤）的无创诊断标志物，阻碍了对结直肠癌前病变筛查的推广。Gut 发表的这项来自香港中文大学梁巧仪教授和于君教授与团队的研究，鉴定出可用于结直肠腺瘤无创诊断的粪菌基因标志物，并对比了不同检测方法的效果，为结直肠癌前阶段的无创筛查提供了新方法，也有助于进一步提高结直肠癌无创诊断的准确性。
中科院动物所+延边大学：人参提取物的肠球菌代谢物，或是减肥新思路
① 人参提取物（GE）具有抗肥胖作用，给肥胖小鼠灌胃GE，可改变肠道菌群组成，使粪肠球菌增多；② 粪肠球菌及其代谢物肉豆蔻油酸（MA，一种不饱和长链脂肪酸），可通过增加能量代谢、活化褐色脂肪组织、促进米色脂肪形成，来减少小鼠肥胖和脂肪肝；③ 粪肠球菌编码的酰基辅酶A硫酯酶（ACOT）可能介导了MA的生物合成，敲低ACOT基因可显著减少粪肠球菌的MA生成，从而使其丧失上述对代谢的有益效果。
Myristoleic acid produced by enterococci reduces obesity through brown adipose tissue activation
Gut [17.943]
2019-11-19, 10.1136/gutjnl-2019-319114
【入选评语】人参是中药材，其提取物被报道有抗肥胖的作用，但是机制并不清楚。中科院动物所金万洙研究员和延边大学李东浩教授与团队在 Gut 发表的这项研究，阐释了这一现象背后的肠道菌群机制，鉴定出人参提取物抗肥胖的关键肠菌和代谢物，同时也揭示出菌群-长链脂肪酸-褐色脂肪轴在宿主能量代谢方面的关键作用。这些发现为研发新型抗肥胖药物提供了新思路。
① 小鼠中，肠道菌群的存在可影响胰岛β细胞内的胰岛素分布；② β细胞内，肽聚糖受体Nod1可识别源自肠道细菌的Nod1配体，之后Nod1及其下游衔接蛋白Rip2定位至胰岛素小泡，并招募Rab1a来驱动胰岛素转运；③ 肠道潘氏细胞分泌的溶菌酶，可释放来自肠道共生菌的Nod1配体，增加其血液浓度，进而影响β细胞内的胰岛素分布；④ 糖刺激引起的小鼠胰岛素分泌，需要Nod1介导的对肠道菌群的感知，β细胞中的Nod1缺陷可损害糖耐受。
Cell Research [17.848]
2019-06-14, doi: 10.1038/s41422-019-0190-3
【入选评语】肠道菌群的信号分子可通过血液循环，实现与肠外器官的远距离交流，但其中的生物学和分子机制仍待揭示。Cell Research 以封面文章的形式，发表了中科院生物物理所刘志华研究员和中山大学附属第一医院魏泓教授与团队的研究，表明宿主与菌群共同作用产生的肠道菌群信号，可被胰岛细胞直接感知，从而调控胰岛素分泌，并揭示了其中的分子通路机制，是研究宿主-菌群互作的又一范例。
① 结直肠癌（CRC）患者粪便中具核梭杆菌（Fn）增多、丁酸梭菌等（Cb）产丁酸菌减少，Fn富集于肿瘤处；② Fn经TLR4-Myd88通路诱导CRC细胞自噬来抵抗化疗，而Cb分泌的丁酸可抑制CRC细胞；③ 将从人唾液中分离出的Fn特异性噬菌体，与装载了CRC化疗药物的右旋糖酐纳米颗粒相连，组成噬菌体引导的纳米药物，在仔猪中安全性良好；④ 这种药物在CRC肿瘤处富集，显著延长CRC小鼠生存期、减少Apc小鼠的肠道腺瘤，并减少Fn、增加Cb和结肠丁酸水平。
Nature Biomedical Engineering [17.135]
2019-07-22 doi: 10.1038/s41551-019-0423-2
【入选评语】具核梭杆菌是“臭名昭著”的促结直肠癌细菌，武汉大学张先正教授与团队在 Nature Biomedical Engineering 发表的这项研究，巧妙的构建了由具核梭杆菌特异性噬菌体“制导”的纳米药物，不仅能实现肿瘤靶向性给药，还能清除具核梭杆菌，并促进菌群产生抑制结直肠癌细胞的代谢产物丁酸，可谓一石三鸟。在弄清菌群致病机制的基础上，用靶向特定致病共生菌的噬菌体来治疗疾病，可行！
刘星吟等：自闭症相关基因突变改变肠道免疫，经菌群影响果蝇行为
① 果蝇中，去甲基化酶KDM5水平不足可导致肠道屏障功能损伤，并使果蝇呈现“自闭”样社会行为异常，伴随肠道菌群失调，植物乳杆菌减少、条件致病菌过度繁殖；② 补充植物乳杆菌或给予抗生素可改变肠道菌群，还可部分改善KDM5缺陷型果蝇的行为、寿命和肠道异常，并降低肠道和脑内过高的5-羟色胺水平；③ KDM5以依赖于其去甲基化酶活性的方式，在转录水平上抑制IMD/Rel先天免疫通路的过度活化，促进宿主-菌群稳态，经肠脑轴影响果蝇社交行为。
Cell Host and Microbe [15.753]
2019-03-19 doi: 10.1016/j.chom.2019.02.003
【入选评语】自闭症有较大的遗传因素，近年研究表明肠道菌群和免疫因素也参与疾病的发生。南京医科大学刘星吟团队在 Cell Host and Microbe 发表的这项研究，以果蝇为模式生物，阐释了这三种因素在自闭症发病中的互作关系和机制。他们发现自闭症相关的 KDM5 基因突变，可通过先天免疫途径影响肠道屏障和菌群组成，经肠脑轴引起社会行为异常。这些发现从多因素互作的角度，为自闭症的发病机理带来了新启示。
（本榜单内容结束）