《科学》新方法，解析菌群产物对宿主的影响 | 热心肠日报
今天是第1313期日报。
Science：研究肠道菌产物对宿主影响的新利器
Science[IF:41.037]
① 开发一种基于CRISPR-Cas9的方法，可实现对肠道共生梭菌的多基因敲除；② 以生孢梭菌（Cs）为模式菌，成功敲除了10个Cs衍生分子（三甲胺、多种短链脂肪酸（SCFA）和支链SCFA等）合成通路中的基因；③ 并用质谱方法和无菌小鼠定植试验证实，得到的突变株无法产生相应的分子产物；④ 对比定植野生型Cs菌株和无法产生3种支链SCFA（异丁酸、2-甲基丁酸、异戊酸）的双基因敲除Cs突变株的小鼠，发现这些分子可调控宿主产生IgA的浆细胞。
Depletion of microbiome-derived molecules in the host using Clostridium genetics
12-13, doi: 10.1126/science.aav1282
【主编评语】肠道菌群可产生大量多样化的生物活性分子，对宿主的生理活动和健康产生影响。然而由于缺乏相应的遗传操纵工具，人们一直难以深入分析特定细菌产物对宿主的影响和作用机制。比如哺乳动物肠道中常见的共生梭菌，就是一类难以进行遗传操纵的细菌。Science最新上线的一项研究报道了一种可对梭菌进行多基因敲除的方法，并通过小鼠定植实验，发现生孢梭菌产生的支链短链脂肪酸，具有对宿主的免疫调控功能。这种方法不仅可研究梭菌等细菌产生的分子对宿主的影响，也可通过编辑特定细菌的基因组，实现对特定菌群产物的调控。（@mildbreeze）
HNF4调控脂肪酸氧化以促进小鼠的肠道干细胞更新
Gastroenterology[IF:19.233]
① 隐窝细胞快速摄入脂肪酸，抑制脂肪酸β-氧化（FAO）可抑制肠道类器官中的ISC更新；② 转录因子——肝细胞核因子4（HNF4）可与脂肪酸结合，ISC和肠道上皮表达HNF4A/G；③ HNF4A/G双敲除导致ISC丢失且无法自我更新，单敲除则无影响；④ HNF4可直接激活FAO基因，肠道上皮细胞中HNF4A/G双敲除显著下调FAO基因表达、FAO活性、TCA代谢物水平等；⑤ HNF4A/G双敲除的肠道类器官中，TCA循环的棕榈酸或乙酸盐降低，回补乙酸或二氯乙酸可修复干细胞。
HNF4 Regulates Fatty Acid Oxidation and is Required for Renewal of Intestinal Stem Cells in Mice
11-21, doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.031
【主编评语】饮食和代谢通路可调控肠道干细胞（ISC）功能。Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现肠道上皮及ISC中表达的肝细胞核因子4（HNF4，一种可与脂肪酸结合的转录因子）可通过激活脂肪酸β-氧化基因，促进ISC的更新。（@沈志勋）
NASH与柯林斯菌属有关
Gut Microbes[IF:7.823]
① 研究纳入76例健康成人（对照）及65例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NASH-肝硬化患者；② 与对照相比，患者肠道菌群的α和β多样性显著降低；③ 与NASH密切相关的均属为柯林斯菌；④ 柯林斯菌的丰度与空腹甘油三酯、总胆固醇浓度呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇浓度呈负相关，预示着该菌群代谢对机体脂质代谢的调节作用；⑤ 同时，患者体内的一些瘤胃菌科（Ruminococcaceae）丰度降低，进而降低炎症反应，缓解NASH症状。
Lower gut microbiome diversity and higher abundance of proinflammatory genus Collinsella are associated with biopsy-proven nonalcoholic steatohepatitis
11-07, doi: 10.1080/19490976.2019.1681861
【主编评语】文章测定了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NASH-肝硬化患者的粪便菌群及其血液生化指标。研究结果显示，NASH和NASH-肝硬化患者体内的菌群丰度均降低。与NASH最相关菌群为柯林斯菌。且其丰度与血脂、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇浓度密切相关。这就表明，菌群可以参与影响机体的脂质代谢，进而缓解NASH症状。同时，其他菌群也受影响。如Ruminococcaceae，其丰度改变可以影响体内短链脂肪酸浓度，进而影响机体炎症症状。患者的膳食情况也参与影响肠道菌群的组成。（@兵兵）
Science子刊：靶向DGAT2治疗非酒精性脂肪性肝炎
Science Translational Medicine[IF:17.161]
① 在喂食西式饮食的大鼠中，使用二酰基甘油酰基转移酶（DGAT2）抑制剂——PF-06427878处理，可显著降低肝脏及血浆中的甘油三酯浓度，并降低脂肪生成基因的表达；② 在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中，PF-06427878处理可显著改善肝脏脂肪变性及纤维化；③ 在2项1期临床试验中（分别包含24名及38名健康成年人），PF-06427878表现出良好的耐受性，每日服用1500mg PF-06427878可改善丙氨酸转氨酶等肝功能标志物，并减少肝脏脂肪变性。
Targeting diacylglycerol acyltransferase 2 for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis
11-27, doi: 10.1126/scitranslmed.aav9701
【主编评语】非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的特征之一是肝脏中甘油三脂的聚集，后者的合成由二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）催化。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，发现使用DGAT2的选择性抑制剂PF-06427878，可在西式饮食喂养的大鼠及NASH小鼠模型中改善肝脏脂肪变性，并在健康成年人中改善肝脏功能及抑制肝脏脂肪变性。（@沈志勋）
同济医院团队：梓醇诱导自噬，或能缓解脂肪肝
Aging[IF:5.515]
① 梓醇(CAT)是来自地黄的一种生物活性成分；② 在ob/ob和高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，服用CAT可以降低肝重、肝甘油三酯和胆固醇含量、肝脂酶水平，增加脂肪酸氧化酶水平；③ CAT增加了ob/ob小鼠中LC3-II水平，减少SQSTM1/P62水平，诱导自噬过程；④ CAT刺激AMPK，增加了肥胖小鼠和肝细胞中转录因子EB (TFEB)的核转位；⑤ AMPK的抑制完全阻断了CAT对TFEB核定位、肝自噬和肝脂肪变性的影响；⑥ AMPK/TFEB依赖的自噬作用减弱是脂肪肝的发病机理之一。
Catalpol induces autophagy and attenuates liver steatosis in ob/ob and high-fat diet-induced obese mice
11-07, doi: 10.18632/aging.102396
【主编评语】华中科技大学同济医学院同济医院袁刚团队在Aging发表的一项研究，通过动物实验发现，梓醇（CAT）可以缓解ob/ob以及高脂膳食小鼠的脂肪肝症状；然后进一步利用细胞实验，发现其作用机理是CAT通过AMPK-TEEB途径，诱导自噬。文章阐释了自噬作用在小鼠脂肪肝发病中的作用机理，初步表明CAT能够缓解小鼠非酒精性脂肪肝。但是其对于人体脂肪肝相关作用尚未得知。（@兵兵）
抗性淀粉对肠道菌群和健康的影响
Current Opinion in Biotechnology[IF:8.083]
① 抗性淀粉（RS）可逃脱胃和小肠的消化到达结肠，被特定微生物发酵，产生短链脂肪酸；② 可以降解RS的菌主要有布氏瘤胃球菌和双歧杆菌属相关菌，不同人的肠道菌群组成不同，因此对RS的响应会不同，而肠道菌群本身对不同类型RS的响应也不同；③ RS除了可以增加丁酸生成，或还有助于调控餐后血糖，降低血液胆固醇，降低慢性肾病的炎性和有毒生物标记物；④ 研究RS的新技术包括多组学联用、同位素标记、无菌动物模型、肠道芯片和类器官技术。
Resistant starch: impact on the gut microbiome and health
11-22, doi: 10.1016/j.copbio.2019.10.008
【主编评语】抗性淀粉对肠道和其中的特定菌具有潜在健康效应，因此近年来受到了很多关注。Current Opinion in Biotechnology近期发表了一篇观点文章，系统介绍了抗性淀粉的种类特点，可降解抗性淀粉的相关菌，人体及肠道菌群对抗性淀粉的响应，抗性淀粉的潜在健康效应，以及当下研究抗性淀粉的新技术。作者指出，不同人体对抗性淀粉的响应是不同的，且不同抗性淀粉的作用也存在差异。因此，需要更多个性化的研究来探究抗性淀粉对健康的影响。（@flying dutchman）
父亲饮食通过调控精子的表观遗传组影响后代健康（综述）
Trends in Endocrinology and Metabolism[IF:9.777]
① 父亲因摄入卡路里过多或饮食质量较差导致的肥胖，可预测后代的不良健康后果；② 啮齿动物肥胖模型中，给亲代喂食含有大量饱和脂肪酸和精制糖的饮食，可降低精子的活动能力及浓度，导致精子中的氧化应激相关DNA损伤；③ 并引起精子中的表观遗传变化，主要表现为DNA甲基化减少，以及特定小非编码RNA及长非编码RNA表达水平的变化；④ 从而引起后代的代谢失调、认知障碍等表型；⑤ 饮食诱导精子表观遗传变化及后代表型变化的机制仍有待研究。
Diet-Induced Modification of the Sperm Epigenome Programs Metabolism and Behavior
11-16, doi: 10.1016/j.tem.2019.10.005
【主编评语】Trends in Endocrinology and Metabolism上发表的一篇综述文章，详细介绍了父亲的饮食如何引起精子及精浆的变化，特别是精子表观遗传组的变化，从而影响后代的代谢健康与认知行为。（@沈志勋）
生命早期使用抗生素或可增加精神疾病风险
Translational Psychiatry[IF:5.182]
① 早期感染、使用抗感染药物、改变免疫活性等与某些精神疾病的风险增加有关；② 纳入近百万芬兰新生儿，调查胎儿期到2岁前是否接触或使用抗生素，并随访儿童的精神状况；③ Cox比例风险模型评估表明，早期抗生素使用导致儿童后期睡眠障碍、多动症、行为障碍、情绪和焦虑障碍、其他的行为和情感障碍等风险增加，儿童精神药物治疗的风险增加；④ 家庭混杂因素和母亲感染不能解释产前暴露的影响；⑤ 早期使用抗生素与儿童心理病理发展风险增加有关。
Early exposure to antibiotic drugs and risk for psychiatric disorders: a population-based study
11-26, doi: 10.1038/s41398-019-0653-9
【主编评语】Translational Psychiatry最近的一项研究，纳入990098 芬兰新生儿，调查在孕腹产前和婴儿出生后2年内接触抗生素是否会影响到患精神疾病的风险。Cox比例风险模型评估表明，早期使用抗生素或与儿童心理病理发展风险增加有关。但其中的相关性仍需进一步研究。（@nana）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，爱的抉择，EADGBE，沈志勋，flying dutchman
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