改进肠镜手术操作，减少大肠癌复发风险 | 热心肠日报
今天是第1218期日报。
大肠癌复发可能源于内镜操作？
Gastroenterology[IF:19.233]
① 根据患者病理切片鉴定出22例疑似异时性结直肠癌（MCRC），其发生在对原发灶的内镜操作（如活检或息肉切除）之后，位置与内镜操作途径吻合；② 5名患者中，肿瘤播散最可能是MCRC的病因，其中3例患者原发与异时CRC组织分子标签相同；③ 复查2147例病历发现，肠镜过程中肿瘤播散比例约为0.3%-0.6%；④ 并证实在活检过程中，肠镜的工作通路被肿瘤细胞污染；⑤ 随后经过该工作通道的其他手术器械也被肿瘤细胞污染，这些肿瘤细胞具有增值潜力。
Tumor Seeding During Colonoscopy as a Possible Cause for Metachronous Colorectal Cancer
08-13, doi: 10.1053/j.gastro.2019.07.062
【主编评语】异时性结直肠癌（MCRC）是指经外科手术切除病灶后发生的原发性CRC，统计数据显示3%接受手术切除的结直肠癌患者会遭遇MCRC。最新发表在Gastroenterology上的文章收集了荷兰国家病理学登记处2013-2015年结直肠癌患者数据（这些患者在术后6个月至3.5年之间再次被确诊为CRC），发现对原发肿瘤做活组织检查之后，原发肿瘤细胞可能播散到一个新的位置。该研究结果认为，在肠镜操作过程中，肿瘤细胞或可通过内窥镜的工作通道播散。虽然医源性播散的可能性似乎很低，但该研究可迫使人们意识到异时性CRC这一潜在可预防的病因。（@Lexi）
IL-1β与MMP3促进小鼠的锯齿状息肉
Gastroenterology[IF:19.233]
① 构建过表达HBEGF（EGFR配体）及US28（组成型激活GPRR）的锯齿状息肉转基因小鼠模型（HBUS小鼠）；② 在HBUS小鼠中，使用白喉毒素加速锯齿状息肉的发展；③ IL-1β可激活部分分离自小鼠盲肠的血小板衍生生长因子受体α阳性的成纤维细胞，增加基质金属蛋白酶3（MMP3）的表达；④ IL-1β中和抗体或MMP抑制剂处理，均可减少HBUS小鼠的锯齿状息肉数量；⑤ 锯齿状息肉中的部分成纤维细胞可表达调节基质成纤维细胞及炎症的基因。
Interleukin 1 beta and Matrix Metallopeptidase 3 Contribute to Development of EGFR-dependent Serrated Polyps in Mouse Cecum
08-27, doi: 10.1053/j.gastro.2019.08.025
【主编评语】Gastroenterology上发表的一项最新研究，在锯齿状息肉小鼠模型中发现，IL-1β及基质金属蛋白酶3在锯齿状息肉的发生发展中起到促进作用，提示靶向相关通路或可用于防治锯齿状息肉及潜在的结直肠癌。（@沈志勋）
Nature子刊：年龄及性别影响结直肠癌患者RAS突变
Nature Communications[IF:11.878]
① 纳入13336位CRC患者，其中 9615位微卫星稳定（MSS），455位微卫星不稳定（MSI-H）；② 鉴定出6个KRAS突变新热点（残基V9，V14，R68，R164，K176和K180），1个NRAS突变新热点（残基P185），突变热点与微卫星区无关；③ MSS/低突变负担（MT-L）肿瘤KRAS突变高于MSI-H/高突变负担（MT-H）肿瘤，HRAS突变模式则相反；④ 错义突变谱和频率与患者年龄和原发灶具体位置相关；⑤ 男性MT-L CRC患者KRAS突变略低于女性，RAS具体突变与拷贝数变异相关。
Comprehensive characterization of RAS mutations in colon and rectal cancers in old and young patients
08-19, doi: 10.1038/s41467-019-11530-0
【主编评语】KRAS和NRAS原癌突变激活在结直肠癌（CRC）中较为常见，其驱动肿瘤进展、影响细胞毒治疗及靶向治疗效率。在发源于不同部位的结直肠癌中，RAS突变谱相差较大。近期发表于Nature Communications的研究分析了KRAS、NRAS、HRAS在结直肠癌中的突变谱，根据患者确诊年龄、微卫星稳定状态、结直肠原发灶位置来比较具体突变频率，鉴定出了突变热点及突变谱差异。（@Lexi）
Cell子刊：UCP2缺陷促结直肠癌发生
Cell Reports[IF:7.815]
① 小鼠肠癌模型和结直肠癌（CRC）患者样本显示肿瘤中UCP2蛋白水平升高；② UCP2敲除促进结直肠癌和小肠癌的发生，与较差的生存率相关；③ 结直肠癌中UCP2缺失导致抗氧化防御降低、氧化应激水平增加、脂肪酸合成增加、可缓冲氧化应激的NADPH可用性受限；④ 结直肠癌中UCP2缺失导致代谢相关基因表达改变、糖酵解途径改变，而对氧化代谢和线粒体呼吸没有影响；⑤ UCP2缺失导致结直肠细胞代谢重编程和氧化还原平衡失调，从而倾向于恶性转化。
UCP2 Deficiency Increases Colon Tumorigenesis by Promoting Lipid Synthesis and Depleting NADPH for Antioxidant Defenses
08-27, doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.097
【主编评语】结直肠癌（CRC）与代谢和氧化还原失调有关。线粒体转运体解耦蛋白2（UCP2）在体外通过调控细胞代谢从而控制细胞增殖，而其对体内肿瘤的调控机制尚不明确。发表在Cell Reports上的最新研究发现UCP2通过其缺失使结直肠细胞代谢重编程，且使其氧化还原平衡失调，从而使结直肠细胞倾向于恶性转化。（@Lexi）
Th17免疫应答或抑制PD-1单抗治疗大肠癌的效果
Clinical Cancer Research[IF:8.911]
① 纳入19名转移性结直肠癌患者，其中13名对PD-1单抗治疗应答，6名不应答，对比原发结肠肿瘤组织中44个免疫相关基因的表达；② 鉴定出10个基因的表达与患者对PD-1单抗治疗的应答相关，这些基因的组合可以0.67的敏感性及0.92的特异性区分应答患者与不应答患者；③ 应答患者的CD4、CD8A、LAG3、MMP9、CD274及IDO1的表达上调，而RORC、VEGFA、ICOSLG及IL-23R的表达下调；④ 应答患者的T细胞浸润、免疫检查点基因表达增加，Th17相关基因表达降低。
Intratumoral Adaptive Immunosuppression and Type 17 Immunity in Mismatch Repair Proficient Colorectal Tumors
05-06, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0114
【主编评语】约10%的错配修复正常的结直肠癌患者可对PD-1单抗治疗产生应答。Clinical Cancer Research上发表的一项最新研究，对别了错配修复正常的转移性结直肠癌患者的原发肿瘤组织中的基因表达差异，鉴定出10个与PD-1单抗治疗应答相关的基因，发现IL-17信号可能抑制了患者对免疫检查点抑制剂治疗的应答，提示靶向IL-17信号通路或可与免疫检查点抑制剂联用以治疗结直肠癌。（@沈志勋）
FIT筛查——结直肠癌筛查最佳方式？
Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:7.958]
① 邀请无症状人员，分组进行粪便免疫组化检测（FIT）、灵活的乙状结肠镜（乙状）、结肠镜检查（肠镜）；② 累计参与率为77%（FIT）、24%（肠镜）和31%（乙状）；③ 被邀者中，晚期肿瘤（AN）累积诊断率为4.5%（FIT）、2.2%（肠镜 ）和2.3%（ 乙状）；④ 参与者中，AN累积诊断率为6.1%（FIT）、9.1%（肠镜 ）和7.4%（ 乙状）；⑤ 三种方式检测到相似比例CRC患者，阴性结果患者发展为间隔CRC比例为0.13%（FIT）、 0.09%（乙状）、 0.01%（肠镜）。
Diagnostic Yield of One-Time Colonoscopy vs One-Time Flexible Sigmoidoscopy vs Multiple Rounds of Mailed Fecal Immunohistochemical Tests in Colorectal Cancer Screening
08-13, doi: 10.1016/j.cgh.2019.08.015
【主编评语】近期发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology的研究比较了邮寄粪便免疫组化检测（FIT）、灵活的乙状结肠镜和结肠镜检查对结直肠癌（CRC）的诊断率。该研究团队邀请了来自荷兰的30007位50-74岁无症状人员，随机分组分别进行四轮FIT筛查、一次性乙状结肠镜筛查和一次性结肠镜筛查。FIT或乙状结肠镜检查为阳性的患者被建议使用结肠镜再次检查。研究结果发现FIT筛查的参与率最高，在被邀请的人群中，该方式检测到更高比例的晚期肿瘤和CRC，同时该组人群对结肠镜的需求比例最低。目前很多国家在考虑实施结肠癌筛查项目，该发现或可在全球范围内为选择结直肠癌筛查方式的决策提供帮助。（@Lexi）
Science子刊：胰腺癌芯片揭示肿瘤驱动的血管内皮消融机制
Science Advances[IF:12.804]
① 建立一个器官型的胰腺导管癌（PDAC）芯片培养模型，可模拟胰腺癌血管浸润和血管相互作用；② 该模型使用3D胶原蛋白基质固定两列并排通道，一列通道为内皮细胞形成的仿生血管，另一列通道为原代小鼠PDAC细胞形成的模拟胰管；③ PDAC细胞通过中介基质侵入血管腔，消融内皮细胞，形成布满肿瘤的腔体结构；④ 内皮消融现象也发生在活体PDAC模型中；⑤ PDAC造成的内皮消融受激活素-ALK7通路调节。
A biomimetic pancreatic cancer on-chip reveals endothelial ablation via ALK7 signaling
08-28, doi: 10.1126/sciadv.aav6789
【主编评语】胰腺导管癌（PDAC）细胞常在确诊前已入侵邻近的脉管系统并扩散到远端位点。尽管入侵邻近的胰周血管是PDAC标志之一，但PDAC肿瘤常表现出较低血供，但其机制尚不清楚。最新发表在Science Advances的研究通过建立PDAC芯片培养模型，模拟胰腺癌血管浸润和血管相互作用。该研究发现PDAC细胞在激活素-ALK7通路调控下入侵并消融血管内皮细胞。该肿瘤芯片模型提供了重要的体外平台用以研究PDAC驱动的血管内皮消融，并解释了PDAC血供少的原因。（@Lexi）
亲脂性他汀或可降低病毒性肝炎患者的肝癌风险
Annals of Internal Medicine[IF:19.315]
① 纳入16668名感染了乙肝或丙肝病毒的瑞典成人，其中8334名使用他汀类药物（6554名使用亲脂性他汀，1780名使用亲水性他汀）；② 与未使用他汀类药物的受试者相比，亲脂性他汀使用者的10年肝细胞癌风险显著降低，而亲水性他汀使用者的10年肝细胞癌风险无显著变化；③ 亲脂性他汀使用与肝细胞癌风险的负相关性呈现出剂量依赖性，使用亲脂性他汀600 cDDD以上的受试者的肝细胞癌风险最低。
Lipophilic Statins and Risk for Hepatocellular Carcinoma and Death in Patients With Chronic Viral Hepatitis: Results From a Nationwide Swedish Population
08-20, doi: 10.7326/M18-2753
【主编评语】Annals of Internal Medicine上发表的一项前瞻性队列研究结果，对近20000名瑞典病毒性肝炎（乙肝或丙肝）患者进行了10年以上的随访后发现，亲脂性他汀（而非亲水性他汀）类药物的使用与更低的肝细胞癌风险相关。（@沈志勋）
感谢本期日报的创作者：Lexi，沈志勋，章台柳
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