姜长涛团队揭示，“神药”二甲双胍如何调节菌群改善代谢 | 热心肠日报
今天是第920期日报。
二甲双胍
北大姜长涛等：二甲双胍调节菌群-胆汁酸-肠道FXR轴，改善代谢紊乱
Nature Medicine[IF:32.621]
① 2型糖尿病患者经二甲双胍治疗后，肠道菌群改变，脆弱拟杆菌显著减少，肠道中的甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）水平上升；② GUDCA和TUDCA是法尼酯X受体（FXR）拮抗剂，二甲双胍通过抑制脆弱拟杆菌生长、降低该菌的胆盐水解酶活性，使GUDCA水平升高，以不依赖于肠道AMPK的方式，抑制肠道FXR信号，发挥改善代谢的作用；③ 高脂喂养的肥胖小鼠口服GUDCA，可抑制肠道FXR信号，并使血液GLP-1上升，改善血糖稳态。
Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin
11-05 DOI: 10.1038/s41591-018-0222-4
【主编评语】二甲双胍被认为可直接作用于肝细胞，通过活化AMPK等机制来发挥其降糖功效。Nature Medicine刚刚上线了由北京大学姜长涛团队主导的研究，通过分析我国2型糖尿病患者样本，结合动物和体外实验，阐释了二甲双胍改善高血糖等代谢障碍的另一条途径：减少肠道菌群中的脆弱拟杆菌，使特定胆汁酸升高，进而抑制肠道FXR信号。该研究不仅加深了对二甲双胍药效机制的认知，也为治疗肥胖相关代谢疾病提供了新的药物靶点。（@mildbreeze）
二甲双胍
Nature子刊：发现二甲双胍的降糖新机制
Nature Medicine[IF:32.621]
① 目前认为二甲双胍主要通过抑制线粒体呼吸复合物I，提高5'-腺苷一磷酸（AMP）水平，激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）以降低肝脏葡萄糖生成，从而发挥其抗高血糖作用；② 发现AMP抑制酶——果糖1,6-二磷酸酶-1（FBP1）是二甲双胍发挥作用的关键，FBP1突变小鼠中AMPK激动剂的降糖作用减弱；③ 喂食高脂饮食后，与野生型小鼠对比，在FBP1突变小鼠中，二甲双胍的抗高血糖作用显著减弱；④ 抑制FBP1以减少糖异生，可能是二甲双胍降糖机制。
Metformin reduces liver glucose production by inhibition of fructose-1-6-bisphosphatase
08-27 DOI: 10.1038/s41591-018-0159-7
【主编评语】二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线用药，但其作用机制尚未完全明确。Nature Medicine上近期发表的一项研究，报道了一种二甲双胍降糖的新机制：通过抑制果糖1,6-二磷酸酶-1（FBP1，糖异生过程的关键限速酶）的活性，降低肝脏葡萄糖生成。（@沈志勋）
二甲双胍
二甲双胍调节菌群以降血糖并延缓衰老的机制（综述）
Ageing Research Reviews[IF:8.973]
① 二甲双胍可以重塑菌群组成，降低多种衰老相关疾病发病率并改善二型糖尿病；② 二甲双胍可增加黏液产生菌（Akk菌）、短链脂肪酸产生菌等的丰度，降低具核梭杆菌及厚壁菌门的丰度；③ 二甲双胍可通过调节菌群增加胰岛素敏感性及L细胞释放的GLP-1，并影响线粒体复合物I，活化十二指肠AMPK，以抑制肝糖异生及增加GLP-1水平，从而降低血糖；④ 并可通过调节菌群增强肠道屏障功能，增加短链脂肪酸水平，减少促炎症胆汁酸，抑制炎症延缓衰老。
Pleiotropic effects of metformin: Shaping the microbiome to manage type 2 diabetes and postpone ageing
10-15 DOI: 10.1016/j.arr.2018.10.003
【主编评语】Ageing Research Reviews上发表的一篇综述文章，介绍了二甲双胍通过调节肠道菌群，以缓解2型糖尿病并延缓衰老的具体作用机制。（@沈志勋）
二甲双胍
“神药”二甲双胍的抗癌作用机制（综述）
Trends in Pharmacological Sciences[IF:12.108]
① 二甲双胍可抑制肝糖异生调节糖尿病患者血糖水平。其使用与糖尿病患者较低的癌症发病率相关；② 二甲双胍可抑制电子传递链（ETC）和ATP合成，影响核孔复合物，导致RagC不能通过细胞核参与mTORC1激活，最终导致AMPK激活和mTORC1抑制；③ 较低二甲双胍浓度通过非ETC机制有同样的调控效果；④ 还可减少ROS生成、氧化应激和DNA损伤，下调转录因子Sp1、3、4等的表达；⑤ 二甲双胍在肿瘤、代谢性、神经退行性和老年相关疾病的治疗应用等方面意义深远。
Metformin as an Anticancer Agent
08-24 DOI: 10.1016/j.tips.2018.07.006
【主编评语】除了用于治疗2型糖尿病，二甲双胍还有着包括抗癌作用在内的其它许多效应。Trends in Pharmacological Sciences上发表的一篇综述文章，详细介绍了二甲双胍发挥抗癌作用的具体分子机制。（@沈志勋）
饮食限制
Cell子刊：饮食限制有望延缓衰老？
Cell Reports[IF:8.032]
① 代谢稳态下降是衰老的一个标志，而饮食限制(DR)可抑制代谢稳态下降；② 大鼠血液和组织中，DR对代谢组的影响比衰老显著，肌氨酸是受影响的重要代谢物；③ 啮齿动物和人类中，肌氨酸随年龄增长而降低，而DR增加肌氨酸，长寿Ames矮鼠的肌氨酸水平较高；④ 肌氨酸可激活细胞自噬，提高体内自噬通量，表明DR在自噬诱导中具有潜在的作用；⑤ 衰老和DR对肌氨酸的影响涉及同一调控通路，表明有可能通过DR影响衰老相关的代谢组和蛋白质内稳态变化。
Sarcosine Is Uniquely Modulated by Aging and Dietary Restriction in Rodents and Humans
10-16 DOI: 10.1016/j.celrep.2018.09.065
【主编评语】代谢稳态下降是衰老的一个标志，而饮食限制(DR)可抑制代谢稳态下降。本研究发现年龄增长和饮食限制都可影响啮齿动物和人类的体内肌氨酸水平，且涉及同一调控通路，指示饮食限制可能具有抵抗衰老的作用，值得参考。（@小肠君）
地中海饮食
地中海饮食或降低老年痴呆风险
Translational Psychiatry[IF:4.691]
① 对77名60岁以上志愿者进行36个月的随访；② 以有益成分（水果、蔬菜、豆类、谷类和鱼类）、不利成分（肉类和奶制品）、单不饱和/饱和脂肪比率、酒精摄入量等指标打分（MeDi），分数越高表明地中海饮食依从性越高；③ MeDi提高一分，一年Aβ累积减少20%，三年减少60%，说明MeDi可减少阿尔茨海默病（AD）风险，其中水果摄入对其贡献最高；④ 载脂蛋白E基因型与Aβ累积无显著关联；⑤ MeDi富含维生素A和C、不饱和脂肪酸及多酚，与推迟AD发病有关。
Mediterranean diet adherence and rate of cerebral Aβ-amyloid accumulation: Data from the Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle Study of Ageing
10-30 DOI: 10.1038/s41398-018-0293-5
【主编评语】Translational Psychiatry上发表的一项最新研究，对77名60岁以上老年人的饮食习惯及阿尔兹海默症（AD）相关指标进行了随访分析，发现地中海饮食的依从性越高（尤其是摄入较多的水果），Aβ的积累越少，提示地中海饮食或可降低AD风险或推迟AD发病。（@沈志勋）
营养-菌群互作
白藜芦醇与肠道菌群的互作如何促进健康（综述）
Trends in Food Science and Technology[IF:6.609]
① 口服白藜芦醇只有极少量进入血液，大部分在肠道中；② 白藜芦醇可改变肠道菌群，使高脂饮食引起的菌群失调趋向正常化，调控菌群的氨基酸和脂质代谢功能，发挥抗糖尿病、抗肥胖、抗动脉粥样硬化作用；③ 蜡样芽孢杆菌和红蝽菌科细菌等肠道菌，可对白芦藜醇进行生物转化，生成二氢藜芦醇、云杉新甙等代谢产物，有潜在的抗氧化、抗肿瘤、保护心脏活性；④ 研究白藜芦醇与菌群的互作，有助于了解其药理学机制，开发靶向肠道菌群的疗法。
Reciprocal Interactions Between Resveratrol and Gut Microbiota Deepen Our Understanding of Molecular Mechanisms Underlying Its Health Benefits
09-27 DOI: 10.1016/j.tifs.2018.09.026
【主编评语】白藜芦醇是一种植物多酚，被认为有抗氧化和保护心血管等多种健康益处，然而其口服生物利用率极低，有研究指出白藜芦醇可能主要通过与肠道菌群互作来发挥药理活性，该综述归纳总结了相关研究进展，值得专业人士关注。（@mildbreeze）
益生菌
可预防家禽的耐药海德堡沙门氏菌感染的益生菌
Frontiers in Microbiology[IF:4.019]
① 体外实验中，乳源性益生菌费氏丙酸杆菌费氏亚种B3523（PF）和舍氏亚种B4327（PS），可在酸性（pH2.5）和胆盐（0.3%）环境下生存，能很好地粘附于家禽上皮细胞，且对抗生素敏感，无入侵上皮细胞或溶血特性；② PF和PS的培养上清对3种主要食源性病原菌均有良好的杀菌作用；③ 动物实验表明，PF可显著降低多重耐药海德堡沙门氏菌（SH）在火鸡仔盲肠的定植、限制病原体向肝脏扩散；④ PF可作为抗生素替代品，用于预防SH在家禽中的早期定殖。
Characterizing the Antimicrobial Function of a Dairy-Originated Probiotic, Propionibacterium freudenreichii, Against Multidrug-Resistant Salmonella enterica Serovar Heidelberg in Turkey Poults
07-12 DOI: 10.3389/fmicb.2018.01475
【主编评语】海德堡沙门氏菌是禽类养殖中的一种致病菌，可感染病导致家禽死亡，也可造成人体感染。该研究报道了乳源性益生菌费氏丙酸杆菌菌株，有预防家禽的多重耐药海德堡沙门氏菌感染的潜力，或能作为抗生素替代品用于家禽养殖。（@mildbreeze）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，药农，马丹辉，MP，MAY DAY，徐笑，梁婷
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