胖子要小心！没有肝炎和肝硬化，也可能得肝癌 | 热心肠日报
今天是第917期日报。
肝细胞癌
Cell：没有明显肝炎的胖子也有肝癌风险！
Cell[IF:31.398]
① 肥胖诱导的肝脏氧化应激，可使STAT-1和STAT-3磷酸酶TCPTP失活，从而增强STAT-1和STAT-3信号水平，肥胖小鼠和人类患者中均存在上述现象；② 高脂喂养的小鼠中，肝脏中特异性敲除TCPTP，可促进依赖于STAT-1信号的T细胞募集，进而促进非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化；③ 也可经STAT-3信号活化，促进不依赖于NASH的肝细胞癌（HCC）；④ 还能加速化学致癌物诱导的小鼠HCC，而不引发NASH和纤维化；⑤ 肥胖可经不同通路分别促进NASH和HCC。
Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC
10-25 DOI: 10.1016/j.cell.2018.09.053
【主编评语】肥胖是肝癌的一个主要驱动因素，目前普遍认为，胖子会先发生脂肪肝性肝炎（NASH），然后进展为肝纤维化/肝硬化，最终发展为肝癌。然而Cell近期发表的一项研究表明，NASH和肝纤维化未必是肥胖相关肝癌的必经途径，说明有脂肪肝的肥胖人群，即使没有肝炎和肝纤维化，也存在肝癌风险。（@mildbreeze）
饮食与癌症
于君等：膳食胆固醇如何促进肝癌
Nature Communications[IF:12.353]
① 高膳食胆固醇（HC）可加剧高脂（HF）喂养小鼠的脂肪肝，使之易发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），与炎症、代谢失调和癌症相关基因表达有关；② 肝细胞癌（HCC）模型小鼠中，与HF诱导的脂肪肝-HCC相比，HCHF诱导的NASH-HCC肿瘤又大又多；③ 且后者中基因表达更为异常、基因突变更多，集中在钙信号、胰岛素、细胞粘附、轴突导向和代谢5个通路；④ 部分在小鼠NASH-HCC中鉴定出的基因表达异常、突变和核心致癌通路，也存在于人类患者中。
Dietary cholesterol promotes steatohepatitis related hepatocellular carcinoma through dysregulated metabolism and calcium signaling
10-26 DOI: 10.1038/s41467-018-06931-6
【主编评语】过量膳食胆固醇可促进脂肪肝发生，流行病学研究也表明，胆固醇摄入是肝细胞癌（HCC）的独立风险因素。Nature Communications近期发表来自香港中文大学于君团队与澳大利亚团队合作的研究，揭示了膳食胆固醇在小鼠脂肪性肝炎（NASH）和NASH-HCC中的作用，并对比鉴定出核心基因突变、基因表达和信号通路异常，并确认了与人体的相关性，为相关疾病治疗提供了潜在靶点。（@mildbreeze）
饮食与干细胞
Cell子刊：膳食胆固醇影响干细胞分化
Developmental Cell[IF:9.616]
① 膳食胆固醇通过核受体Hr96介导的方式改变Notch信号系统的强度和持续时间，影响肠道细胞的分化；② 膳食胆固醇改变内质网中Notch信号蛋白及其配体Delta的稳定性和胞内运输，影响中肠或卵巢等组织内干细胞分化；③ 膳食胆固醇的影响具有长效性，即使膳食结构改变，幼虫时期膳食对代谢模式产生的影响仍会持续；④ 特定膳食成分修饰重要的细胞内信号传导通路，改变干细胞分化，引起组织结构和生理的持续性变化，调控代谢并影响肿瘤发生。
Dietary Lipids Modulate Notch Signaling and Influence Adult Intestinal Development and Metabolism in Drosophila
10-08 DOI: 10.1016/j.devcel.2018.08.013
【主编评语】组织稳定性受发育信号和环境因素对干细胞功能的影响，与肿瘤发生相关。本研究发现膳食胆固醇可通过调控细胞内发育信号和代谢状态，长期影响肠道等组织的干细胞分化，对研究饮食结构对特定肿瘤的形成具有参考价值。（@小肠君）
肠-肝轴
丙肝药物如何影响肝硬化患者的肠道菌群
Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:7.357]
① 丙肝病毒（HCV）感染患者的肠道菌群多样性显著低于健康人，治愈后有明显提高；② 直接作用抗病毒药物（DAA）治疗1年后，潜在致病菌（肠杆菌科、肠球菌属、葡萄球菌属）丰度降低，肠道菌群组成向健康人的方向发展，但仍有差异；③ DAA对HCV感染的治疗与肠道菌群改善有关，肠道菌群组成与炎症特征及肝纤维化标志物有关；④ DAA治疗后，患者血清中的细胞因子和趋化因子水平显著降低，但肠道通透性及炎症水平未显著改变。
Influence of hepatitis C virus eradication with direct-acting antivirals on the gut microbiota in patients with cirrhosis
10-22 DOI: 10.1111/apt.15004
【主编评语】Alimentary Pharmacology and Therapeutics上报道的一项最新研究结果，发现丙肝病毒感染患者经直接作用抗病毒药物（DAA）治疗后，肠道菌群的多样性及组成得到显著改善，且趋同于健康人，而菌群的变化与炎症缓解及肝纤维化改善相关。（@沈志勋）
肠道菌群
Cell子刊：外泌体miRNA——植物食物影响肠道菌群的新机制
Cell Host and Microbe[IF:17.872]
① 肠道细菌可有偏好的吸收植物外泌体样纳米颗粒（ELN），与ELN脂质组成有关；② 生姜ELN易被乳杆菌吸收，所含RNA可调节鼠李糖乳杆菌（LGG）的基因表达和代谢物，影响菌群组成和宿主生理；③ gma-miR396e可下调LGG转录抑制子LexA，促进LGG生长；④ mdo-miRNA7267-3p可下调LGG单加氧酶ycnE，促进生成吲哚-3-甲醛，经激活芳香烃受体通路诱导IL-22，改善小鼠肠道屏障、减轻结肠炎；⑤ miR167a-5p可下调LGG菌毛蛋白SpaC，防止LGG在肠黏膜聚集和入侵。
Plant-Derived Exosomal MicroRNAs Shape the Gut Microbiota
10-25 DOI: 10.1016/j.chom.2018.10.001
【主编评语】如何用特定食物成分来调节特定肠道共生菌，很多机制仍不明确。Cell Host and Microbe近期发表来自华人学者Huang-Ge Zhang和Yun Teng主导的研究，发现植物的外泌体样纳米颗粒（ELN）可被肠道细菌摄取，所含的miRNA可直接调节特定细菌的基因表达和代谢物，从而影响菌群组成和宿主生理，说明植物ELN可被用于肠道细菌的靶向性调控，从而达到防治疾病的目的。（@mildbreeze）
帕金森病
Science子刊：170万人数据，切阑尾能减少帕金森风险？
Science Translational Medicine[IF:16.71]
① 分析近170万人数据，最长追踪52年，发现切除阑尾的人群的帕金森病（PD）总体风险降低19.3%，累计发病率减少16.9%，该现象在农村人群中更明显；② 分析849例PD患者记录发现，在PD发病前≥30年时切除阑尾的患者，PD发病年龄平均推后3.6年；③ 在48例健康成人阑尾样本中，检测到神经细胞内含有α-突触核蛋白聚合物，以及大量与PD病理相关的α-突触核蛋白片段；④ 人阑尾组织裂解物，可快速诱导重组α-突触核蛋白发生裂解和形成寡聚体。
The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson’s disease
10-31 DOI: 10.1126/scitranslmed.aar5280
【主编评语】帕金森病（PD）的一大特征是α-突触核蛋白的聚集，目前研究认为PD的源头可能是肠道，Science Translational Medicine近期发表的一项研究为该假说又提供了新的有力证据。该研究发现，健康人的阑尾中含有大量折叠错误的α-突触核蛋白，而早年切除阑尾可降低PD发病率并推后发病时间，说明阑尾可能在PD发病中有重要作用。（@mildbreeze）
抗感染
Nature子刊：变害为宝——将致病基因转变为抗菌武器
Nature Biotechnology[IF:35.724]
① 利用金黄色葡萄球菌致病基因岛的高度转移性的，改造成含有CRISPR系统的基因转移体系（ABD），用于靶向控制细菌感染；② ABD可形成类似噬菌体的颗粒，进入目标细菌后利用CRISPR对特定致病基因进行定向剪切或抑制，达到杀菌或抑制致病性的效果；③ ABD在体外可有效杀灭金黄色葡萄球菌和李斯特菌，抑制溶血性；④ 杀菌型和抑制型ABD，均能有效控制小鼠的金黄色葡萄球菌感染；⑤ ABD具有高效、多功能和高通用性，并且可以防止细菌产生抗性。
Conversion of staphylococcal pathogenicity islands to CRISPR-carrying antibacterial agents that cure infections in mice
09-24 DOI: 10.1038/nbt.4203
【主编评语】在抗生素耐药性日益增强的情况下，治疗葡萄球菌感染难度也不断攀升。本研究开发了一种不依赖抗生素、非噬菌体型的抗感染生物制剂，利用基因工程技术改造金黄色葡萄球菌的高转移性致病基因岛，并结合CRISPR系统的定向基因剪切/抑制功能，对特定致病菌进行靶向杀菌或毒性抑制，并在体外、体内试验中均取得一定效果，值得借鉴。（@小肠君）
菌群-宿主互作
食物和菌群影响蛋白质合成
EMBO Journal[IF:10.557]
① Q碱（Q）是Asn,、Asp、His和Tyr的反密码子的首个碱基，位于Q-tRNA上，Q及其前体只能从食物和肠道菌群获取；② 人细胞系在缺乏Q时Q-tRNA逐渐减少，Q能增强哺乳动物细胞中DNMT2酶对tRNA的甲基化修饰；③ Q的丰度变化与多种生理过程相关，Q缺乏导致错误折叠蛋白质积累，影响内质网结构并引发细胞应激反应，该现象得到人细胞系和小鼠实验证实；④ Q影响蛋白质合成及内质网结构的具体机制，以及Q丰度与疾病的关联，值得进一步研究。
Queuing up the ribosome: nutrition and the microbiome control protein synthesis
09-03 DOI: 10.15252/embj.2018100405
【主编评语】肠道菌群对机体健康的影响机制尚不明确。本评论以Tuorto团队近期发表的研究成果为基础，阐释了Q碱在食物和菌群影响细胞蛋白质合成过程中可能的作用，对菌群-宿主互作的机制研究具有参考价值。（@小肠君）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，花开，徐笑，米见对，牦牛，可乐
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