今日Cell：高纤维和发酵食品，靶向菌群调节免疫 | 热心肠日报
今天是第1875期日报。
Cell：高纤维或发酵食品的饮食干预，如何影响菌群调节免疫？
Cell[IF:41.582]
① 36名受试者随机分2组，进行10周高纤维或发酵食物的饮食干预，分析肠道菌群和免疫谱的纵向变化；② 高纤维饮食未显著改变菌群多样性，但增加了菌群密度及其编码的碳水化合物活性酶；③ 高纤维饮食干预引起的免疫应答可分为3类，基线菌群α多样性与干预引起的炎症标志物变化有负相关趋势（菌群多样性高则炎症水平降低，多样性低则炎症水平升高）；④ 发酵食物干预显著增加了菌群多样性、降低了炎症标志物水平；⑤ 饮食干预下的菌群和免疫纵向分析可揭示二者的互作关系。
Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status
07-12, doi: 10.1016/j.cell.2021.06.019
【主编评语】饮食可以通过调节肠道菌群来影响免疫系统。Cell最新发表了来自斯坦福大学Justin Sonnenburg团队与合作者的一项前瞻性随机多组学研究中，对受试者进行富含膳食纤维（通过多吃豆类、坚果、全谷物、蔬菜和水果等食物，使纤维摄入量达到每天45克）或发酵食品（通过多吃各种发酵乳制品和发酵蔬菜食品/饮品，使发酵食品摄入量达到每天6份）的饮食干预，系统深入地探索了两种饮食干预对人体肠道菌群和免疫状态（特别是炎症标志物）的差异性和个体性影响，揭示了饮食干预下的菌群-免疫互作关系。该研究提示，发酵食品在增加菌群多样性和减轻系统炎症方面，可能有更普遍和明显的改善作用，为其健康功效提供了新证据。该研究也提示，靶向肠道菌群的饮食干预可用于改善慢性炎症相关疾病。（@mildbreeze）
宁康、张磊等：肠道菌群或可促进早期类风湿性关节炎进展
Gut[IF:23.059]
① 招募健康对照（27）、骨性关节炎（OA，19）和类风湿关节炎（RA，76）患者，对肠道宏基因组、临床表型、血液和膝关节滑液中的代谢物进行分析；② 抗坏血酸降解相关的肠道菌群与关节炎的类型、促炎细胞因子TNF、IL-6呈正相关，其中大肠杆菌和牛链球菌是主要的驱动性菌株；③ 大肠杆菌和牛链球菌在RA的I期都存在，而牛链球菌在RA的I期后以及OA中消失，说明牛链球菌主要在RA早期发挥作用，而大肠杆菌在RA和OA的整个发育阶段都是至关重要的。
Hidden link in gut–joint axis: gut microbes promote rheumatoid arthritis at early stage by enhancing ascorbate degradation
07-08, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325209
【主编评语】有研究显示肠道菌群变化会影响代谢内稳态，而肠道菌群和代谢的扰动或促进类风湿性关节炎的早期发展。来自山东大学的张磊、华中科技大学的宁康和山东第一医科大学的Han Jinxiang合作在Gut发表文章，招募健康对照（27）、骨性关节炎（OA，19）和类风湿关节炎（RA，76）患者，对肠道宏基因组、临床表型、血液和膝关节滑液中的代谢物进行分析。发现大肠杆菌和牛链球菌促进抗坏血酸的降解，促进促炎反应，加速炎症性关节炎的发展。即肠道菌群可调控RA的进展，或成为治疗RA的潜在靶点。（@爱的抉择）
Cell子刊：短链脂肪酸或调节γδ T细胞产生IL-17
Cell Reports[IF:9.423]
① 肠道菌群抑制盲肠γδ T细胞产生IL-17；② 万古霉素敏感菌对胃肠道不同部位的γδ T细胞的调节作用不同；③ 利用万古霉素清除革兰氏阳性菌，导致肠道菌群来源的短链脂肪酸（SCFAs）减少，而肠道菌群来源的代谢物，尤其是丙酸盐，抑制肠道γδ T产生IL-17和IL-22；④ 丙酸盐直接作用于γδ T细胞，通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）依赖的方式抑制IL-17的产生；⑤ 炎症性肠病患者的产IL-17的γδ T细胞中，IL-17的产生受到丙酸盐的调控。
Gut microbiota-derived short-chain fatty acids regulate IL-17 production by mouse and human intestinal γδ T cells
07-06, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109332
【主编评语】肠道产生白细胞介素-17A（IL-17）的γδ T细胞是组织驻留细胞，参与宿主防御和肠道炎症的调节。Cell Reports近期发表的文章，发现肠道菌群来源的短链脂肪酸，尤其是丙酸盐，抑制小鼠肠道γδ T细胞和炎症性肠病患者的产IL-17的γδ T细胞中IL-17的产生，且这些代谢物以HDAC依赖性方式直接作用于γδ T。文章增加了我们对肠道γδ T细胞功能调控的了解，同时提供了治疗炎症性肠病的思路。（@爱的抉择）
添加菊粉的完全肠内营养可更有效地缓解小鼠结肠炎
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:9.225]
① 添加菊粉型果聚糖的完全肠内营养（EEN IN）治疗小鼠结肠炎的效果优于传统完全肠内营养（EEN）和普通饲料；② EEN IN可缓解隐窝增生、结肠黏液层厚度的降低、杯状细胞及隐窝密度的减少，并增加生存率；③ EEN IN可减少促炎CD4+ T细胞亚群，并增加抗炎CD4+ T细胞亚群；④ EEN IN可改善小鼠肠道菌群，增加双歧杆菌及Anaerostipes caccae的相对丰度，降低埃希氏杆菌属-志贺氏菌属及无害芽胞梭菌的相对丰度，并增加丁酸盐浓度。
Prebiotic enriched exclusive enteral nutrition suppresses colitis via gut microbiome modulation and expansion of anti-inflammatory T cells in a mouse model of colitis
06-29, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.06.011.
【主编评语】完全肠内营养被用于治疗儿童IBD。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，发现相比于传统完全肠内营养，添加菊粉的完全肠内营养可增加抗炎CD4+ T细胞并减少促炎CD4+ T细胞，同时改善肠道菌群组成，从而更好地缓解小鼠的结肠炎。（@aluba）
靶向ITK激酶或可用于治疗溃疡性结肠炎
Gastroenterology[IF:22.682]
① 相比于健康对照及克罗恩病患者，UC患者黏膜T细胞中的ITK表达及活化上调，CsA可抑制ITK的活化；② 缺失ITK可减少小鼠黏膜的促炎因子产生，以缓解恶唑酮诱导的结肠炎；③ CsA处理可抑制小鼠黏膜T细胞的ITK活性，从而在恶唑酮诱导的结肠炎中起保护作用；④ 靶向ITK的siRNA、ITK激酶抑制剂1-NM-PP1及ITK共价抑制剂（ATX-201）均可缓解小鼠结肠炎；⑤ 机制上，ITK通过NFATc2信号通路调控黏膜Th2及Th17细胞的凋亡及活化。
Targeting of the Tec kinase ITK drives resolution of T cell-mediated colitis and emerges as potential therapeutic option in ulcerative colitis
07-03, doi: 10.1053/j.gastro.2021.06.072
【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，发现相比于健康人及克罗恩病患者，溃疡性结肠炎（UC）患者的黏膜T细胞中的ITK表达上调且活化增强，而环孢霉素A（CsA）处理可抑制UC患者的CD4+ T细胞的ITK活化。缺失ITK、CsA、靶向ITK的siRNA或ITK抑制剂均可缓解小鼠的结肠炎。该研究结果提示，靶向ITK或是治疗溃疡性结肠炎的新策略。（@aluba）
Science子刊：Gal1及其糖基化配体调节CD8+ T细胞以维持肠道稳态
Science Advances[IF:14.136]
① IBD患者结肠炎症部位的Gal1上调且特定糖基转移酶表达失调，C2GNT1（促进Gal1结合）下调，ST6GAL1（抑制Gal1结合）上调；② 缺失Gal1可恶化TNBS诱导的小鼠结肠炎，增加肠系膜淋巴结中的CD4+ 及CD8+ T细胞，而补充重组Gal1可部分缓解；③ 缺失C2GNT1可恶化小鼠结肠炎，而缺失ST6GAL1则可缓解小鼠结肠炎；④ TNBS诱导的结肠炎可增加结肠固有层CD8+ T细胞的Gal1与其糖基化配体的结合，提示Gal1及其糖基化配体通过作用于CD8+ T细胞调控肠道炎症。
Control of intestinal inflammation by glycosylation-dependent lectin-driven immunoregulatory circuits
06-18, doi: 10.1126/sciadv.abf8630
【主编评语】半乳凝素-1（Gal1）是一种β-半乳糖苷结合蛋白，通过重塑先天性及适应性免疫促进稳态。Science Advances上发表的一项最新研究，揭示了Gal1及其糖基化配体（后者受特定糖基转移酶的调控）通过影响CD8+ T细胞，以调节肠道免疫稳态的机制。缺失Gal1可恶化小鼠结肠炎，补充重组Gal1可缓解，而在IBD患者的炎症结肠部位的Gal1表达上调。（@aluba）
中山大学：慢性结肠炎可加剧NLRP3依赖性神经炎症和认知障碍
Journal of Neuroinflammation[IF:8.322]
① 葡聚糖硫酸钠（DSS）处理16月龄野生型小鼠4周诱导炎症性肠病（IBD）模型，小鼠除了表现出结肠炎，还存在空间和识别记忆受损，小胶质细胞活化以及A1样星形胶质细胞数量增加；② DSS处理损害类淋巴系统的废物清除，加重淀粉样斑的积累，并诱导大脑皮质和海马中的神经元损失；③ 这些神经退行性反应与NLRP3炎症小体表达增加及肠源性T淋巴细胞沿脑膜淋巴管积聚有关；④ 相反，NLRP3敲除小鼠可防止DSS引起的认知功能障碍、神经炎症和神经损伤。
Chronic colitis exacerbates NLRP3-dependent neuroinflammation and cognitive impairment in middle-aged brain
07-06, doi: 10.1186/s12974-021-02199-8
【主编评语】中山大学附属第三医院康复医学科郑海清和胡昔权作为共同通讯作者近期在Journal of Neuroinflammation发表的一项研究表明结肠炎可加重与年龄相关的神经病理改变，而抑制NLRP3炎症小体的活性或能抵抗结肠炎对神经系统的不良影响。（@临床营养陈彬林）
肠上皮细胞端粒缩短促进溃疡性结肠炎的病理发生
Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]
① 溃疡性结肠炎(UC)患者衍生的类器官中出现端粒缩短现象；② 炎症刺激，尤其是ROS，会抑制端粒酶活性；③ 慢性炎症激活P53可抑制端粒酶活性；④ 端粒酶抑制剂抑制类器官细胞增殖，说明端粒缩短可能是UC的发病机制之一，端粒酶激活剂或将成为治疗UC的新方法；⑤ 端粒酶激活剂改善了溃疡性结肠炎类器官的端粒长度，促进了体外细胞增殖，提高了异种移植的成活率，诱导出具有大量杯状细胞的正常隐窝结构。
Importance of telomere shortening in the pathogenesis of ulcerative colitis: A new treatment from the aspect of telomeres in intestinal epithelial cells
06-28, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab115
【主编评语】溃疡性结肠炎（UC）是一种常复发的结肠慢性炎症性疾病，且严重或长期患者中有报道其肠上皮细胞的端粒出现缩短的现象。然而，肠上皮细胞的端粒缩短对UC发病机制的影响尚不清楚。Journal of Crohn's and Colitis近期发表的文章，发现UC患者衍生的类器官中观察到肠上皮细胞的端粒缩短现象，同时端粒酶激活剂可改善端粒长度，促进小肠的正常形态发生。研究揭示了端粒缩短在UC病理形成中的重要功能和作用机制，提示端粒酶激活剂MD或事UC治疗的候选药物。（@爱的抉择）
先天淋巴细胞影响肠道B细胞驻留
PNAS[IF:11.205]
① 非T细胞依赖性IgA类别转换可能在先天淋巴细胞（ILC）缺失的情况下发生；② 在小肠中，B细胞招募和/或滞留需要GATA3参与；③ GATA3-和ROR-γt依赖的淋巴组织诱导物（LTi）样细胞对B细胞在小肠中的驻留至关重要；④ 在ILC缺失的情况下，肠道中B细胞的募集和/或保留严重受损，但肠道中剩余B细胞依然可以高效生成表达IgA的浆细胞；⑤ 肠道中T细胞和淋巴样结构不依赖的IgA类别转换可在TGF-β信号缺失的情况下发生。
B cell residency but not T cell-independent IgA switching in the gut requires innate lymphoid cells
06-29, doi: 10.1073/pnas.2106754118
【主编评语】肠道中来自B细胞并产生免疫球蛋白A （IgA）的浆细胞在维持肠道菌群稳态中起着重要作用。T细胞依赖和T细胞不依赖的IgA类转换都发生在肠道的淋巴结构中，其形成依赖于淋巴组织诱导细胞（LTis），LTis是先天淋巴样细胞（ILCs）的一个子集。然而，目前对非-LTi辅助类ILCs在促进IgA产生方面的了解仍然有限。最新发表在PNAS的研究发现，T细胞依赖的IgA诱导是依赖于淋巴结构的，但是T细胞非依赖的IgA转换则不是，而肠道B细胞的驻留依赖于先天淋巴细胞。这可能对理解人骨髓移植后的B细胞反应有重要意义。（@Lexi）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，爱的抉择，耿六一，aluba，圆滑的铁勺，临床营养陈彬林
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