《科学》：炎症性心肌病中，肠道菌“忽悠”T细胞攻击心脏 | 热心肠日报

Original 热心肠小伙伴们热心肠研究院 2022-01-16

今天是第1286期日报。

Science：靶向肠道菌或能防治致命的炎症性心肌病

Science[IF:41.037]

① 自发自身免疫性心肌炎小鼠（TCRM）中，肠道菌群的存在促进发病和死亡，肌球蛋白重链6（MYH6）特异性CD4+ T细胞可与肠道菌群互作；② 肠道共生的多形拟杆菌（Bt）等产生的β-半乳糖苷酶是MYH6类似物，将这种菌定植于TCRM无菌小鼠中，可诱导识别心肌肌球蛋白的交叉反应性TH17细胞；③ 用抗生素处理TCRM小鼠可减轻炎症反应，预防心脏病死亡；④ 在急性心肌炎患者血液中，抗Bt的IgG水平升高，MYH6和β-半乳糖苷酶交叉反应性T细胞活化。

Microbiota-derived peptide mimics drive lethal inflammatory cardiomyopathy
11-15, doi: 10.1126/science.aav3487

【主编评语】慢性心肌炎是一种自身免疫疾病，可发展为致命的炎症性心肌病。这种疾病中，识别肌球蛋白重链6（MYH6）的辅助性T细胞（TH），可引发心脏的炎症反应，但为什么患者体内会存在这类自身免疫性T细胞尚不清楚。Science最新发表的一项研究使用小鼠模型发现，肠道内的特定共生菌可产生MYH6模拟肽，能诱导这种攻击心脏的T细胞，从而驱动遗传易感个体发病；而抗生素治疗则能起到预防作用。研究者在急性心肌炎患者体内，也检测到这种交叉反应性T细胞的活化，可能与患者的特定抗原呈递分子变异（HLA-DQB1）有关。这些发现有助于加深理解自身免疫疾病中的菌群-免疫互作机制，也为炎症性心肌炎的防治提供了新思路。（@mildbreeze）

Science：菌群-肠-脑轴与社会行为（综述+一图读懂）

Science[IF:41.037]

① 肠道菌群和中枢神经系统之间的双向交流，即菌群-肠-脑轴，可影响动物的神经发育和功能，从而影响社会行为；② 其机制包括激活迷走神经、产生短链脂肪酸和神经递质等菌群代谢物、影响免疫系统和嗅觉系统等；③ 性别和遗传等内部因素，以及饮食、药物、压力和环境等外部因素，可影响菌群组成，进而影响社会行为（社交性、气味交流、社会免疫等），社会行为也会反过来影响菌群（菌群传播等）；④ 靶向菌群的干预方法有望治疗自闭症等社交障碍。

Microbiota and the social brain
11-01, doi: 10.1126/science.aar2016

【主编评语】越来越多的研究表明，菌群可影响动物的社会行为。因而除了遗传因素，动物与共生菌群的共演化，可能是促进动物“社会脑”演化的另一重要因素。Science近期发表的长综述介绍了菌群-肠-脑轴中的双向互作机制，及其与社会行为在多方面的相互影响，并探讨了菌群在自闭症等疾病中的作用和相关干预疗法的前景。我们将其中的插图编译为一图读懂，希望能助你涨知识。（@mildbreeze）

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龈下菌群与2型糖尿病患者的牙周炎相关

ISME Journal[IF:9.493]

① 纳入15名2型糖尿病患者（T2D，其中8名牙周炎）及16名健康人（其中8名牙周炎）；② 分析不同阶段（牙周健康时期、牙周炎时期、牙周炎治疗后的缓解期）的龈下菌群；③ 相对于健康人，T2D患者的龈下菌群在牙周炎时期相比于牙周健康时期的变化较小；④ 一些致病菌患有牙周炎的T2D患者的龈下菌群中存在且丰度高度相关，这些致病菌在牙周健康的T2D患者中也存在，提示T2D患者的牙周炎患者更高；⑤ 鉴定出21个与临床状态相关的菌群通路。

The subgingival microbiome associated with periodontitis in type 2 diabetes mellitus
10-31, doi: 10.1038/s41396-019-0544-3

【主编评语】ISME Journal上发表的一项最新研究，对比了在牙周炎发展的不同阶段，2型糖尿病患者与健康人的龈下菌群组成及功能的差异，发现2型糖尿病患者的龈下菌群更容易失调，可能发展出牙周炎的风险更高。（@沈志勋）

Nature：吸烟与糖尿病之间的关键枢纽

Nature[IF:43.07]

① 糖尿病相关基因TCF7L2在小鼠大脑内侧僵核（mHb）高表达；② TCF7L2调节烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）功能，促进其恢复对尼古丁的敏感性，而抑制mHb中的TCF7L2信号可使大、小鼠对尼古丁更上瘾；③ 另一方面，尼古丁经mHb和胰腺间的神经回路，刺激胰腺分泌胰高血糖素和胰岛素，引起血糖升高，缰核TCF7L2介导了尼古丁损伤大鼠糖稳态的作用；④ 高血糖反过来抑制mHb神经元的nAChR功能，促进尼古丁成瘾；⑤ TCF7L2连接尼古丁成瘾与糖尿病。

Habenular TCF7L2 links nicotine addiction to diabetes
10-16, doi: 10.1038/s41586-019-1653-x

【主编评语】吸烟者更容易得糖尿病，Nature上个月发表的一篇封面论文，揭示了与这一现象有关的神经和分子机制。该研究以大鼠和小鼠为模型表明，糖尿病相关基因TCF7L2，在调控尼古丁成瘾以及尼古丁损伤糖稳态的过程中，都发挥了作用，并揭示了与此有关的大脑与胰腺间的神经连接。这些发现说明，大脑内侧僵核TCF7L2是连接尼古丁成瘾与糖尿病的关键分子枢纽，为开发戒烟和糖尿病的新疗法带来启示。（@mildbreeze）

JAMA：维生素D和ω-3脂肪酸未能改善糖尿病患者的肾病

JAMA[IF:51.273]

① 研究结果共涉及934名2型糖尿病患者，分别接受维生素D（2000 IU/d）和ω-3脂肪酸（1 g/d）的2×2因子干预实验，为期5年；② 干预结束后，共计58名患者查出肾结石，45名患者有胃肠道出血现象；③ 肌酐和胱抑素C（eGFR）的起始平均值为 85.8 mL/min/1.73 m2，干预后对照组的eGFR浓度降低了13.1mL/min/1.73 m2，而经过维生素D和ω-3脂肪酸的干预后，eGFR浓度分别降低了12.3、12.2 mL/min/1.73 m2；④ 维生素D和ω-3脂肪酸的干预无显著相互作用。

Effect of Vitamin D and Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Kidney Function in Patients With Type 2 Diabetes - A Randomized Clinical Trial
11-08, doi: 10.1001/jama.2019.17380

【主编评语】慢性肾病是2型糖尿病的常见并发症，但是目前却没有相应的治疗措施。本研究依据临床试验，主要评价了膳食补充维生素D和ω-3脂肪酸对2型糖尿病患者肾脏的影响。经过初期和后期的实验结果分析，两者的膳食干预主要影响了患者血浆中eGFR的浓度变化。并且，两者对eGFRS的影响无显著差异，且两者对eGFR的影响无交互作用。该项研究的结果不支持通过膳食膳食补充维生素D和ω-3脂肪酸改善2型糖尿病人的肾脏功能。（@兵兵）

华东师大发STM封面：受绿茶成分开关调控的细胞疗法，或能治疗糖尿病

Science Translational Medicine[IF:17.161]

① 开发了可由绿茶中原儿茶酸（PCA）成分控制的严谨型调控系统；② 系统元件基于天蓝色链霉菌中发现的一个响应PCA的转录因子，进一步构建了多个响应PCA的ON/OFF开关；③ 包括PCA开关gRNA的表达，从而控制CRISPR-Cas9系统进行基因编辑和表观遗传重塑；④ 以及作为活体小鼠的植入式生物计算机，整合多种食物代谢物信号，执行复杂的逻辑运算；⑤ 还可以在小鼠和食蟹猴中稳定存在，控制工程细胞的胰岛素分泌，用于治疗1型和2型糖尿病。

A green tea–triggered genetic control system for treating diabetes in mice and monkeys
10-23, doi: 10.1126/scitranslmed.aav8826

【主编评语】人类已经喝了2000多年的绿茶了，其安全性自然不成问题。华东师范大学叶海峰与团队上周在Science Translational Medicine发表的封面研究中，利用在天蓝色链霉菌中发现的一个可以响应绿茶原儿茶酸的调控基因，构建了一个通过“喝茶”调控的基因开关，可用于调节CRISPR-Cas系统中gRNA的表达，搭建植入式生物计算机和控制体内植入的工程细胞中的胰岛素的分泌等。最后一项工作已经被证明可以在小鼠和食蟹猴中稳定存在。（@gaoch）

Nature子刊：喝咖啡控血糖——合成生物学方法助力糖尿病治疗

Nature Communications[IF:11.878]

① 通过合成生物学方法，利用咖啡因结合的单结构域抗体，建立由咖啡因诱导的蛋白二聚体系统（包括合成转录因子和细胞表面受体）；② 在哺乳动物细胞中，这种系统（C-STAR）能够实现受咖啡因生理浓度调控的转基因表达，具有剂量依赖性和可逆性；③ 用C-STAR系统构建咖啡因诱导胰高血糖素样肽1转基因表达的细胞，以微胶囊形式植入肥胖诱导的2型糖尿病小鼠后，饮用咖啡显著提高小鼠的葡萄糖稳态。

Caffeine-inducible gene switches controlling experimental diabetes
2018-06-19, doi: 10.1038/s41467-018-04744-1

【主编评语】Nature Communications的2018年“Top 50: Life and Biological Sciences”专集中收录的这项研究，介绍了一种合成生物学方法，构建了由咖啡因诱导的基因表达开关，在糖尿病小鼠中可调控GLP-1表达从而控制血糖。（@mildbreeze）

Science子刊：靶向肝脏线粒体的药物或能改善多种代谢紊乱

Science Translational Medicine[IF:17.161]

① 在两种代谢紊乱猴子模型中，研究控释线粒体质子载体（CRMP）药物对代谢的影响；② 每日单剂量5mg/kg的CRMP治疗，可使肝脏线粒体脂肪氧化率提高40%；③ 6周CRMP治疗降低了猴子的肝脏甘油三酯，但不影响动物的体重、摄食量和体温，且无不良反应发生；④ 同时使空腹血浆甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇降低20%-30%；⑤ 口服CRMP可使内源性葡萄糖产量减少18%，可归因于肝乙酰辅酶A含量和丙酮酸羧化酶通量减少了20%。

Controlled-release mitochondrial protonophore (CRMP) reverses dyslipidemia and hepatic steatosis in dysmetabolic nonhuman primates
10-02, doi: 10.1126/scitranslmed.aay0284

【主编评语】线粒体解偶联剂2,4-二硝基酚（DNP）具有治疗非酒精性脂肪肝的潜力，但由于其毒性作用而未能进行临床应用。基于此，研究人员对DNP进行药物改良，开发了一种肝脏特异性的控释型线粒体解偶联剂（CRMP），并在小鼠中验证了药物作用。Science Translational Medicine近期发表了CRMP在两种猴子模型中的研究结果，证实了这种药可安全的改善胰岛素敏感性、血脂紊乱和脂肪肝，为进一步展开临床试验提供更多证据。（@mildbreeze）