抗菌药物的治疗药物监测有何新进展？

重症沙龙药事网

2024-08-29

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血浆样品的治疗药物监测 (TDM) 在许多情况下用于将药剂调整至所需浓度。它主要用于治疗窗窄（以避免剂量不足和毒性水平）和/或预期个体间和个体内浓度差异较大的药物（例如，抗癫痫药、抗凝剂和免疫调节剂）。

抗菌药：药理学难度大的救命药

抗微生物剂对病原体的作用取决于感染部位的峰值浓度或高于最小抑菌浓度 (MIC) 的时间或两者的组合。抗生素浓度受药物分布和消除的影响，这在危重患者中差异很大。因此，使用“标准剂量”的抗菌药物进行治疗将是不可预测的。尽管这方面的知识在整个重症社区中获得动力，但 TDM实施一直很缓慢。

TDM：我们为什么需要它？

抗菌剂的 TDM 具有检测和改善这种变异性的潜力。虽然 TDM 传统上用于避免抗菌剂（例如糖肽或氨基糖苷类）的特定毒性，但其重点已转向提高治疗效率。β-内酰胺是这一发展的核心，但氟喹诺酮类药物的 TDM 最近受到了更多关注。除了目标的变化，TDM 的概念适用于大多数抗菌药物。随着时间的推移控制抗菌药物浓度（药代动力学，PK）以优化其生物学作用（药效学，PD）的方法称为“PK/PD 优化剂量”。多项研究表明，TDM 具有提高重症监护病房 (ICU) 患者抗菌药物达标 (PTA) 概率的潜力。尽管技术要求（分析可用性）和相关成本仍然是障碍，但使用 TDM 进行 PK/PD 优化的情况有所增加。除了这些障碍之外，还需要认识到其他不确定性。

不确定的领域

目标集中在什么地方？

关于目标浓度的定义，TDM 研究中存在显著异质性，经验剂量PTA 取决于定义的是“高”还是“低”目标。例如，虽然一致认为 ß-内酰胺浓度应在给药间隔大部分时间内高于病原体MIC，但争论的是高达 4-6 × MIC 的目标浓度是否会增加更多益处。由于通常无法获得个别 MIC，因此通常使用经验性 MIC 来衡量各自的抗菌剂，通常处于“敏感”较高端。虽然将高 MIC与高目标实现结合使用旨在避免剂量不足，但如此高目标的必要性值得怀疑，因为它也增加达到潜在毒性水平的风险。目前尚不清楚是否应根据当地耐药流行病学调整目标，以及 TDM 在耐药率高环境中是否特别有价值。还必须认识到，抗微生物浓度通常是在血浆样本中测量的，这不一定反映感染部位浓度，因此将作为替代指标。

当浓度超出范围时，我们如何调整剂量？

最近的一项研究表明，在 ICU 中实施 TDM 需要付出专门的努力，并从专家的药理学建议中获益。ICU 中抗菌药物管理计划重要组成部分。遗憾的是，对于复杂的 ICU 患者应该如何调整剂量没有明确的定义。许多 TDM 研究假设线性关系，但 ICU 患者情况通常是动态，危重患者药物浓度两个最重要决定因素，分布容积和清除率，可能有很大差异，尤其是在脓毒症和感染性休克患者中。体外器官支持使情况进一步复杂化。可以使用各种类型剂量计算软件，结合不同药代动力学模型。未来模型会通过人工智能得到进一步增强。在此类模型中，来自 TDM结果用于完善模型并使 ICU 医生能够更好地个体化抗菌剂量。

稳态是TDM提供有意义信息的先决条件吗？

TDM 的一个经常被忽视的问题是治疗的前 1-2 天。大多数 TDM 方案建议在 4 次剂量后或治疗开始后 24-48 小时预期的稳态水平进行采样。尽管这对于稳态水平的校正有意义，但它带来在治疗的前 24-48 小时“黄金”期间无法达到抗生素目标浓度风险。通常建议在第一个给药间隔内给予负荷剂量或额外剂量，以更快地达到目标和稳态水平。然而，这仍然是经验剂量和早期 TDM 的协议，也在这个早期阶段，会增加目标实现，但这需要进一步探索1。

在重症患者中研究 TDM 时，哪些结果有意义？

我们不知道更高的抗菌药物 PTA 是否对患者有益，因此，仍然缺乏支持 TDM 的证据。最近的试验未显示 TDM 对死亡率有显着影响。然而，一项荟萃分析揭示了 TDM 对临床和微生物学治愈以及治疗反应的积极影响。这是否意味着我们不应使用 TDM 并停止其正在进行的实施？在循证医学时代，这个问题可以用是和否来回答。由于以患者为中心的结果获益的证据仍然很少，因此可以说我们不应该引入费力且昂贵的方法。另一方面，目前数据表明，TDM 通过避免过量和不足来帮助改善 PTA。通过收集更多数据，可以对不同的目标成回顾性分析，进一步增强我们知识点。此外，在讨论抗菌治疗时，除了患者结果外，微生物学结果也很重要。尽管缺乏该受试者的临床数据，但充分达到目标会减少耐药细菌的出现。总之，TDM会增加危重患者抗菌药物目标实现，减少低值和高值极端值，对患者和微生物结果产生积极影响。在未来的研究中，仍有一些不确定领域需要进一步解决。

Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-023-07060-5

来源：重症沙龙

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