重磅发布！中南大学湘雅医院新型冠状病毒诊疗方案（试行）

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第五章 药物治疗及呼吸支持治疗

一.基本用药原则

1. 新冠病毒感染主要病理生理学机制是发病后数天内的病毒增殖，以及此后 7 天左右引发的宿主免疫炎症反应。因此，在发病早期给予抗病毒药物或中和抗体药物，在发病 7 天以后中症或者重症的患者给予抗炎药物显得很重要。在此，轻症指没有合并肺炎，无需吸氧; 中症是指合并肺炎或血氧饱和度低于 93%(室内空气)或需要氧疗;重度是指要进入 ICU 或需要机械通气或需要 ECMO (体外心肺循环)。

2. 对无重症化危险因素的轻型病例，一般不推荐药物治疗。对于未经过 PCR、抗原检测等确诊新型冠状病毒感染的患者，不推荐药物治疗。

3. 主要的重症化危险因子包括 (年龄 65 岁以上、恶性肿瘤、COPD 等慢性呼吸系统疾病、慢性肾病、糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病、脑血管疾病、肥胖 (BMI>30kg/m2)、吸烟、实体器官移植后的免疫缺陷、妊娠晚期、使用免疫抑制/调节药物、HIV 感染 (控制不良)、AIDS、慢性肝病、镰状细胞性贫血、地中海贫血等)。如果重症化危险因素较多，即使是轻症也应考虑药物治疗。

(潘频华)

二.新冠抗病毒药物

1.奈玛特韦片/利托纳韦片

奈玛特韦/利托那韦(Paxlovid)于 2022 年 2 月 11 日由国家药品监督管理局附条件批准用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者。该药品不可作为新冠暴露前或者暴露后的预防用药，而是确诊后的治疗用药。其为组合包装，药盒里面包含两种药物，奈玛特韦(150mg/片)和利托那韦(100mg/片)，这两种药物必须一起服用。

(1)适应症

发病 5 天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年(12-17 岁，体重≥40kg)。

当具备以下一项或多项风险因素时，可认为具有进展为重型的高风险:

  年龄≥60岁

  肿瘤

  慢性肾病

  慢性肝病(酒精相关性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎和肝硬化)

  慢性肺病(包括中重度哮喘、支气管扩张、支气管肺发育不良、慢性阻塞性肺病[包括肺气肿和慢性支气管炎]、间质性肺病、肺栓塞、肺动脉高压)

  囊性纤维化

  痴呆症或其他神经系统疾病

  1型或2型糖尿病

  残疾(包括注意力缺陷/多动障碍 [ADHD]、脑瘫、出生缺陷、智力和发育障

 碍、学习障碍、脊髓损伤、唐氏综合症)

  心脏病(心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、高血压等)

  艾滋病

  免疫功能低下或免疫系统减弱(正在接受化疗、实体器官移植后接受免疫抑制治疗、使用高剂量皮质类固醇[泼尼松当量≥20mg/日，时长超过 2 周]、使用肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂及其他具有免疫抑制或免疫调节功能的生物制剂、原发性免疫缺陷等)

  心理健康状况(情绪障碍[包括抑郁症]、精神分裂症谱系障碍)

  超重或肥胖(BMI ≥ 30 kg/m2)

  妊娠或产褥期(总体风险低，目前妊娠期患者仅有少量临床数据，权衡利弊使用)

  镰状细胞病或地中海贫血

  吸烟(目前吸烟或有吸烟史)

  实体器官或造血干细胞移植

  中风或脑血管疾病

  物质使用障碍(药物成瘾:如酒精、阿片类药物或可卡因使用障碍)

  结核病

(2)用法用量

  一次同时服用 300mg 奈玛特韦(2 片粉片)与 100mg 利托那韦(1 片白片)，q12h×5d。在确诊及出现症状后 5 天内尽早服用。

  漏服药8小时以内需尽快补服，漏服超过8小时不应补服，直接按规定时间服用下一剂。

  需整片吞服，特殊情况下(如存在吞咽困难)可考虑掰开或压碎，与液体混合后服用;对于必须通过肠内饲管给药的患者，可以通过制备混悬剂后鼻饲给药。两种药品的混悬剂分别配置，配置好的药品需在 4 小时内给药。特别提示，先给予奈玛特韦后，必须在 5 分钟内给予利托那韦，否则可能会影响奈玛特韦的疗效。

  与食物同服或不同服均可。

(3)特殊人群用药

(4)药物相互作用

利托纳韦能抑制药物代谢的关键酶 CYP3A，不得与高度依赖 CYP3A 进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。

禁止与 Paxlovid 联合使用的药物包括但不限于以下药物:

除表格中列举的药物之外，其他经 CYP3A 代谢的药物或 CYP3A 强诱导剂若与 Paxlovid 联用，可能需要调整基础疾病用药的剂量或服用时间，或严密监测药物的可能影响及不良反应(如华法林，需严密监测 INR 值)，或选择其他新冠治疗药物。该影响会在利托那韦停药 2~3 天后消失，一般在奈玛特韦片/利托那韦片停药 3 天后恢复原有治疗药物。

可通过网站查询药物相互作用及调整建议: https://covid19-druginteractions.org/checker

 药物相互作用查询二维码:

(5)药物不良反应

常见不良反应为味觉倒错和腹泻，偶见胃肠道不良反应(消化不良、胃食管反流病、呕吐)、肌痛、头晕、肝功能异常(ALT、AST 升高)等。由于部分不良反应与新冠肺炎的临床症状相似，在临床治疗过程中应注意鉴别。

2. 阿兹夫定

阿兹夫定于 2021 年 7 月 20 日由国家药品监督管理局附条件批准与其他逆转录酶抑制剂联合用于高病毒载量的成年 HIV-1 感染患者。2020 年 2 月，阿兹夫定被用于治疗新冠病毒方面的研究，同年 4 月被国家药监局批准开展新冠病毒III 期临床试验，2022 年 7 月 25 日，国家药监局应急附条件批准真实生物阿兹夫定片增加新冠肺炎治疗适应症注册申请，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎(COVID-19)成年患者。2022 年 8 月 9 日，该药纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第九版)》。

(1)适应症
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的成年患者(仅 1mg 规格)。

(2)用法用量

  每次5mg(5片)，每日1次，疗程至多不超过14天。建议在病程相对早、核酸阳性的患者中使用;

  空腹服用;

  应整片吞服，确因吞咽困难等原因，可考虑掰开或碾碎服用(但可能损失药量，药效未见相关数据)。

(3)特殊人群用药

(4)药物相互作用

阿兹夫定为 P-糖蛋白(P-gp)底物及弱效 P-gp 诱导剂，推测合用 P-gp 底物(地高辛、达比加群酯、秋水仙碱)及 P-gp 抑制剂(如环孢素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药，利托那韦、决奈达隆、胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁)、P-gp 诱导剂(如利福平、圣约翰草提取物)时需慎重。若确需联合使用，必要时进行血药浓度监测。

(5)药物不良反应

常见不良反应为 ALT、AST 升高、PLT 升高、GGT 升高和腹泻，偶见血糖升高、淋巴细胞计数降低、胃肠道不良反应等。

说明书警示语:服用本品后可能会产生中性粒细胞绝对值降低、总胆红素升高、谷草转氨酶升高、血糖升高的现象。

(刘韶、邓晟、周伯庭)

三.糖皮质激素

1. 适应症:

对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重型和危重型患者，酌情短期内(一般 3-5 天，不超过 10 日)使用糖皮质激素;非重型患者如因其他原因(如慢性阻塞性肺病、慢性自身免疫性疾病)在罹患COVID-19 之前就已经在应用全身性激素、或临床症状加重、或孕 24 至 34 周有早产风险等，也可考虑使用全身性激素。不需要住院的非重症患者不建议常规使用激素。

2. 用法用量:

  建议综合考虑患者病情进展速度、呼衰程度、影像特点、基础疾病等因素决定激素的剂型、剂量和用法，必要时酌情增量或减量。推荐病变进展迅速、双肺病变累及超过 50%以上，或需要呼吸支持的重症、危重症患者使用地塞米松 6mg Qd 静脉注射，也可选用等效剂量其他激素，如氢化可的松 50mgQ8h 静脉注射，甲泼尼龙 10mg Q6h 静脉注射(有条件可同等剂量持续泵注)，强的松 40mg Qd 口服，一般不超过 10 天，如使用时间偏长不要骤停。

  诱发哮喘急性加重或慢阻肺急性加重的患者可按相应指南使用激素。

  使用巴瑞替尼或托珠单抗时，需要与糖皮质激素联用。

(潘频华)

四.安巴韦单抗/罗米司韦单抗

1.适应症:

用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年(12-17 岁，体重≥40kg)新冠肺炎患者。

2.用法用量:

二药的剂量分别为 1000 mg。在给药前两种药品分别以 100 ml 生理盐水稀释后，经静脉序贯输注给药，以不高于 4ml/min 的速度静脉滴注，之间使用生理盐水100ml 冲管。在输注期间对患者进行临床监测，并在输注完成后对患者进行至少1 小时的观察。

(潘频华)

五.免疫调理治疗:

1.免疫增强剂:淋巴细胞绝对值小于 0.8×109/L，可考虑应用免疫增强剂，如胸腺肽或静脉丙种球蛋白，增强机体免疫力。

2. 托珠单抗(IL-6 受体阻滞剂)

  适应症:推荐用于治疗重型和危重型患者，需要高流量或更强呼吸支持，尤其是加用激素后仍进展，且 IL-6 明显增高、CRP>75ml/L 者使用。

  用法用量:与激素联用，通常为单次使用，首次剂量 4-8mg/kg，推荐剂量400mg，生理盐水稀释至 100ml，输注时间大于 1 小时。首次用药疗效不佳者，可在首剂应用 12 -24 小时后追加应用一次(剂量同前)，累计给药次数最多为 2 次，单次最大剂量不超过 800mg。

  相对禁忌:对托珠单抗过敏，其他不受控制的严重感染，结核等活动性感染者，消化道穿孔风险高，中性粒细胞计数<500/μL，血小板计数<50,000/μL，谷丙转氨酶 (ALT) > 5 倍正常上限。免疫功能低下的个体应谨慎使用托珠单抗。孕妇慎用。

  注意事项:需与糖皮质激素联用，不应和巴瑞替尼同时使用。

3. 巴瑞替尼或托法替尼(JAK 激酶抑制剂)

  适应证:推荐用于治疗重型和危重型患者，应用指征与IL-6拮抗剂类似。

  用法用量:eGFR≥60ml/min/1.73m2的成人，推荐剂量为巴瑞替尼4mg口服，每天一次，最多 14 天，如果没有巴瑞替尼，可用托法替布替代，10mg 口服，每天两次，最多 14 天。

  注意事项:需与糖皮质激素联用，不应和IL-6受体阻滞剂联合使用;只有当巴瑞替尼和 IL-6 受体阻滞剂(托珠单抗)均不可用时，才应考虑使用托法替尼。妊娠、过敏反应者禁用;治疗期间应密切监测白细胞、肝肾功、感染和血栓指标。

(张丽娜)

六.孕妇的药物治疗

1.抗病毒药物

抗病毒药物奈玛特韦/利托那韦目前仅有少量的妊娠期使用证据，尚不了解药物相关不良发育结局的风险，仅限潜在获益大于风险、书面告知后使用;阿兹夫定缺乏妊娠期使用证据，基于非临床生殖毒性研究，妊娠个体接受阿兹夫定治疗可能会对胎儿造成伤害，不建议在妊娠期使用。

整体而言，孕妇应用抗病毒药物经验不足，除非重症、危重症，绝大多数孕妇不需要使用抗病毒治疗。

2. 对症治疗药物

鼓励对症治疗，避免高热，充分休息，进食营养丰富的食物及水分等。

(1)  解热镇痛:体温超过38.5°C以上，首选孕期全程相对安全的对乙酰氨基酚退热，孕中期也可选择布洛芬;对于未达高热的患者可以采用物理降温等治疗。镇痛的药物选择同发热。

(2)  咳嗽:孕12周以前建议使用非药物治疗为主。孕12周以后干咳可选择右美沙芬镇咳，咳嗽、有痰可选择氨溴索、乙酰半胱氨酸、桉柠蒎等药物化痰，推荐使用单一成分药物。

3. 其他类

对于重症、危重症孕妇的治疗，糖皮质激素建议优先选择透胎盘量相对较低的甲泼尼龙，地塞米松孕期可短期使用。

(张卫社、刘韶、肖笛)

七.呼吸治疗

1 俯卧位治疗:普通型、重型、危重型患者，应当给予规范的俯卧位治疗，建议每天不少于 16 小时;轻型患者鼓励行俯卧位治疗。有条件的单位建议每日行肺部超声评估俯卧位通气效果。

2 鼻导管或面罩吸氧
▲适应证:PaO2/FiO2 低于 300mmHg 的重型患者。

▲注意事项:短时间(1-2 小时)密切观察，若呼吸窘迫和(或)低氧血症无改善，应使用经鼻高流量氧疗(HFNC)或无创通气(NIV)。

3 经鼻高流量氧疗或无创通气
▲适应证:PaO2/FiO2 低于200mmHg，无禁忌证同时予清醒俯卧位通气(治疗时间每天>16h)。

▲注意事项:短时间(1-2 小时)治疗后病情无改善，特别是接受俯卧位治疗后，低氧血症仍无改善，或呼吸频数、潮气量过大或吸气努力过强等，应及时进行有创机械通气治疗。ROX 指数=(SpO2/ FiO2)/RR，在高流量吸氧后的 12-24小时内，ROX 指数>4.88 可预测治疗成功;ROX 指数 3.85-4.88 需要密切评估患者的临床情况，必要时气管插管;ROX 指数<3.85 需要改为有创机械通气。

4 有创机械通气

▲适应证:PaO2/FiO2 低于 150mmHg，特别是吸气努力明显增强，同时应结合患者的临床表现和器官功能情况实时进行评估气管插管。

▲分型:根据肺顺应性等特点可分为 L 型(相对轻症，低肺可复张性)和 H型(重症，高肺可复张性)，采用不同的机械通气策略。

▲注意事项:实施肺保护性机械通气策略，避免过高的气道压和呼气终末正压(PEEP)导致气压伤。

5 体外膜肺氧合(ECMO)

▲适应证:最优的机械通气条件下(FiO2≥80%，潮气量为 6ml/kg 理想体重，PEEP≥5cmH2O，且无禁忌证)，且保护性通气和俯卧位通气效果不佳，并符合以下之一:1 PaO2/FiO2<50mmHg 超过 3 小时;2 PaO2/FiO2<80mmHg 超过6 小时;3 动脉血 pH<7.25 且 PaCO2>60mmHg 超过 6 小时，且呼吸频率>35次/分;4 呼吸频率>35 次/分时，动脉血 pH<7.2 且平台压 30cmH2O。

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