大事件8则：中国活菌药获批临床，护肤品公司菌群挖宝！
本周的大事件栏目，我们汇总了国际国内肠道科学研究、产业发展、产品动向的 8 条动态，推荐大家阅读。
知易生物 SK08 活菌药物获批临床
克利夫兰医学中心获 NIH $1,200 万拨款
Axial 自闭症候选药物启动临床试验
Enterome 推动基于菌群的肿瘤免疫疗法
两家法国企业 Biocodex 和 IPRAD 将合并
雅诗兰黛与 Nizo 合作开展皮肤护理研究
Viome 与 GSK 合作研究慢性疾病预防
鹰嘴豆意面企业 Banza 融资2000万美元
11 月 20 日，广州知易生物的SK08活菌散获国家药监局批准进入临床试验阶段，注册分类为治疗用生物制品 1 类，本次 IND（新药临床试验）申请的适应症为肠易激综合征（IBS）和溃疡性结肠炎（UC）。
在 CDE（国家药监局药品评审中心）官网的查询结果显示，SK08 活菌散的 IND 申请承办时间是 2018 年 11 月 12 日，历经 1 年之久才终于获批。这或许是因为活菌药物作为活体生物药的一个新形态，在国内外都处于起步阶段，监管部门对临床前研究和临床研究需要有更多的论证。
SK08 活菌散是国际上首次采用新菌种 Bacteroides fragilis（脆弱拟杆菌）开发的活菌药物，临床前研究结果显示出了明显的药效与优异的安全性，将为 IBS/UC 患者提供新的临床选择，这是中国活菌药物开发的重要突破。
研究团队在菌株分离鉴定、新菌株安全性评价、药理、CMC 及相关微生物组学方面开展了大量创新性工作，获得了国家863、广东省新药创制重大专项、广州市创新领军团队专项等支持。
广东省南方消化病研究所智发朝教授、军事医学科学院杨瑞馥教授均为知易生物“广州市创新领军团队”核心成员，该团队针对人体微生物组与疾病关系，包括微生物与疾病致病栖生菌谱、新功能菌株分离与靶标确定、活体生物药（LBPs）开发等，开展了多项研究工作，完成了国内首个系统的新菌株安全性评价工作，并在此基础上开展了活菌药物 SK08 的临床前研究，研究成果已陆续在国际期刊上发表。
智发朝：脆弱拟杆菌-从肠道微生物到活体生物药
[IF:N/A]
① 肠道菌群失衡可引起肠道及某些肠外疾病，活体生物药的开发势在必行；② 脆弱拟杆菌（B.f）的多聚糖（PSA）可调节机体T细胞缺乏和TH1/TH2比例的平衡，诱导Treg细胞分化，产生IL-10，抑制炎症因子IL-17，调节机体免疫功能，有望治疗肠炎；③ 基于ccf基因的存在，可影响其他细菌的定植；④ 自行分离鉴定的B.f SK08通过调节肠道菌群治疗抗生素导致的腹泻、副溶血弧菌引起的肠道感染、DSS和坂崎肠杆菌诱导的肠炎，其有望成为一种活体生物药。
Bacteroides fragilis: from gut commensals to live therapeutics
【主编评语】南方医科大学南方医院广东省南方消化病研究所的智发朝所长发表题为《脆弱拟杆菌：从肠道共生菌到活体生物药》的报告，指出脆弱拟杆菌（B.f）菌体成分多聚糖（PSA）对机体的免疫调节功能，并介绍自行分离获得的B.f SK08，有望成为新的活体生物药。（@周旸）
Nature子刊：大有可为的二代益生菌！
Nature Microbiology[IF:14.3]
① 一代益生菌历史悠久，很快会达400多亿美元市场规模，但监管部门认可的功能少之又少；② 二代益生菌又称活体生物治疗药品（LBP），其开发有两种策略：第一，分析特异性菌株在健康状态是否存在的情况，并验证足够剂量特定菌株能否恢复健康表型；③ 第二，通过相关性或机制研究，鉴定可缓解疾病或促进健康的分子，并利用现有菌株作为递送载体；④ 现有的NGP候选菌株来源：梭菌属（包括柔嫩梭菌群）、拟杆菌属（包括脆弱拟杆菌等）、Akk菌等。
Next-generation probiotics: the spectrum from probiotics to live biotherapeutics
2017-04-25, doi: 10.1038/nmicrobiol.2017.57
【主编评语】这是关注益生菌的人必须认真读的一篇文献，“二代益生菌 Next-generation probiotics”的时代已经徐徐开启，这或许是益生菌大规范的时代？希望如此。（@szx）
据这篇文章中介绍，ZY-312 由智发朝团队的刘洋洋博士（现任知易生物医学部总监）等从健康婴儿肠道分离所得，智发朝团队、杨瑞馥团队以及广州知易生物合作完成了后续的一系列研究。
知易生物成立于 2013 年，专注于二代益生菌与活菌药物研发。公司成立之初，国际活菌药物研发尚处于起步阶段，仅有少数几个活体生物药品种进入临床，国内尚为空白。
依托前期技术和产业化平台优势，知易公司正逐步建成具有国际水平的活菌药物研究开发平台。SK08 活菌散是其进入临床试验的第一个药物。
在产业化建设方面，2016 年，知易生物设立了全资子公司广州普维君健药业，该公司承担着知易生物创新微生态产品的产业化，包括活菌药物、食品、保健食品等产品类型，建有华南地区第一条完整的益生菌原料、活性产物与制剂生产线，拥有 2500 平米的 GMP 车间。
去年 9 月，知易生物完成 5000 万元 A 轮融资，由深创投领投，清控金信蓝色微生物基金、尚东美御跟投。在 SK08 利好消息的基础上，预计该公司很快会进入 B 轮融资。
本节参考资料来源：知易生物微信公众号、CDE 官网、《热心肠日报》、普维君健微信公众号
11 月 19 日消息，克利夫兰医学中心 Stanley Hazen 团队获美国国立卫生研究院（NIH）的 1,200 万美元拨款，用于研究肠道菌群与心脏代谢性疾病之间的关系。该项目是 NIH 资助的第一批肠道菌群研究项目之一，由 NIH 心肺血液研究所颁发。
克利夫兰医学中心 Stanley Hazen 博士
以 Hazen 博士为首的项目主要成员包括 J. Mark Brown 博士、王则能博士（编者注：王则能博士是热心肠智库专家）、Lynn Hajjar 博士、Joe DiDonato 博士。他们将一起探索一个概念，就是肠道菌群作为一个关键的内分泌“器官”，它如何通过代谢肠道内的营养物质产生像激素一样的信号分子，使人体发生生理变化。
项目将重点关注诱发动脉粥样硬化、血栓形成以及肥胖的特定新途径，以及特定肠道细菌通过何种途径驱动心血管和代谢疾病的易感性。该项目分为三个专门项目和四个辅助核心项。
三个专门项目包括：探索肠道菌群通过何种途径影响血栓的形成和动脉粥样硬化；研究菌群代谢物如何像激素一样在高脂肪环境中驱动疾病；识别增强心血管疾病的特定微生物基因和代谢产物。
这三个项目由克利夫兰医学中心勒纳研究所的 Hazen 博士和 Brown 博士，以及斯坦福大学的 Michael Fischbach 博士共同开展。
四个辅助核心项将由勒纳研究所的 Hazen 博士、Brown 博士、王则能博士 和 Hajjar 博士主导完成。
Hazen 团队在动脉粥样硬化和炎症疾病的研究中已取得了开创性成果，包括肠道细菌参与心血管疾病和代谢疾病（包括动脉粥样硬化、血栓形成、心力衰竭和慢性肾病）发病机制的开创性研究，以及在国际上最早发现菌群代谢产物氧化三甲胺（TMAO）对心血管疾病的促进作用，王泽能博士是此项研究的主要参与者。
如今血液中较高水平的 TMAO 已被证明是预测心脏病、中风和死亡风险的有力工具，TMAO 检测现已广泛应用于临床。
你可以扫描下方二维码，查看热心肠日报已收录的 Stanley Hazen 团队发表的 33 篇文章：
本节参考资料来源：eurekalert.org，《热心肠日报》
11 月 18 日，Axial Biotherapeutics 宣布完成其自闭症谱系障碍（ASD）候选药物 AB-2004 的 1b/2a 期临床试验登记，正式启动临床试验。
Axial 是一家临床阶段的生物制药公司，利用肠-脑轴开发创新的中枢神经系统（CNS）疗法，以改善中枢神经系统疾病，提高患者的生活质量。
其 ASD 候选药物 AB-2004 是一种针对 ASD 的口服治疗药物。在 ASD 的临床前小鼠模型中，AB-2004 降低了肠道中 4-EPS 和其它关键代谢产物的水平，修复了肠道渗漏，改善了重复行为、焦虑和 ASD 相关的感觉运动门控缺陷。预计 2020 年 AB-2004 的 1b/2a 期临床研究的数据将会公布。
根据美国疾控中心统计数据，每 59 名儿童中就有 1 名被确诊为 ASD。自闭症的核心症状包括社交障碍、沟通障碍和刻板重复行为，且有多种并存疾病，包括胃肠道功能障碍、代谢异常、过敏、自身免疫性疾病、神经炎症、焦虑和癫痫。据估计，有 40-70% 的 ASD 患者存在胃肠道功能障碍。目前针对 ASD 缺乏有效的治疗及辅助治疗方法。
该公司已经建立了一系列新型小分子生物疗法，先期研发管线除了 ASD 候选药物外，还包括帕金森病（PD）的候选药物。
我们曾在以下文章中介绍过这家企业的融资情况，你可以点击阅读。
本节参考资料来源：www.axialbiotherapeutics.com
11 月 7 日消息，Enterome 公司与纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）展开研究合作，目的是评估微生物源性抗原模拟肿瘤抗原以及新抗原（onco-mimics）诱导抗肿瘤免疫反应的潜力，以开发靶向疗法。
基于“分子拟态”的概念，Enterome 开创了一种创新的癌症免疫治疗方法，利用微生物源性抗原与肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性新抗原（TSNAs）的分子相似性，来触发肿瘤特异性 T 细胞的免疫反应。该公司将这些细菌抗原称为“onco-mimics”。
Enterome 已经开发了专利的 Onco-Mimics 发现平台，用于从人类肠道菌群中自动识别这些抗原，并将 EO2401 作为其第一个临床候选药物。EO2401 由几种细菌抗原组成，这些抗原与一些实体肿瘤中的特异性抗原相似。
该公司的目标将 EO2401 作为一种潜在的新型免疫疗法，用于多种适应症，第一个适应症是复发性多形性胶质母细胞瘤（GBM），这是一种目前没有治疗方法的恶性肿瘤。EO2401 针对 GBM 的第一个临床试验预计今年年底启动。
Enterome 希望通过与 MSK 的顶尖癌症专家合作开展研究，为通过 Onco-Mimics 平台找到免疫疗法提供进一步的证据，并将验证其在几种肿瘤类型中的应用，包括黑色素瘤、肺癌和胰腺癌。
MSK 的生物学博士 Taha Merghoub 评论道：“微生物组的研究为癌症免疫治疗的发展提供了一种令人兴奋的新方法，我们对微生物组如何工作的理解也在不断提高，新出现的数据揭示了微生物组和提高肿瘤免疫疗效之间的重要联系。”
我们来看一看上图中 Enterome 的产品研发管线。Enterome 重点关注自身免疫疾病和癌症，其中进度最快的是 EB8018，这是一种选择性 FimH 拮抗物，正在进行针对克罗恩病的 1b 期临床试验(与武田制药合作)。
Enterome 的行业合作伙伴包括武田制药和百时美施贵宝，学术合作伙伴除了 MSK 之外，还包括另一个世界领先的癌症研究中心——丹娜-法伯癌症研究所。
该公司成立于 2012 年，总部在法国巴黎，目前已完成四轮融资，融资总额 6380 万欧元。
本节参考资料来源：www.enterome.com
Biocodex 对 IPRAD 的全资收购事宜目前已进入排他性谈判阶段。
这两家企业都是法国家族企业，虽然同样定位于为家庭提供健康产品，但这两家公司的产品线完全不同。IPRAD 的优势在家庭护理领域，包括沐浴露和其它皮肤护理产品；Biocodex 则在新兴的益生菌产品领域。后者在国际市场的影响力更大，目前 Biocodex 的收入 2/3 来自国际市场。
IPRAD 成立于 1989 年，在过去的 30 年里，已经成为法国女性护理市场上的领先企业，旗下包括女性洗护强势品牌 Saforelle，以及众多女性、儿童和家庭护理系列产品品牌。
Biocodex 成立于 1953 年，是一家专注于胃肠病的跨国医药企业，并因其旗舰菌株布拉氏酵母菌 CNCM i-745 而闻名，该菌株被用于多个治疗胃肠道疾病的产品，包括 Ultra- Levure、Enterol、Floratil、Bioflor（亿活）等。
最近 Biocodex 旗下的两个分支机构微生物基金会和微生物研究所联合推出了一种创新的益生菌系列产品 Symbiosys。
Biocodex 还开发了创新孤儿药 Diacomit，这是一种用于治疗 Dravet 综合征的抗惊厥药。
双方负责人表示，收购意愿源于两家公司共同的价值观和业务互补性，合并后并不会进行业务重组，而是利用双方优势加强各自的原有业务，并通过 Biocodex 在全球的 17 家子公司和约 100 个分销商网络，来加快 IPRAD 产品的国际市场拓展进度。
据估计，最终收购将于 2020 年 1 月完成。虽然两者官网和新闻中都未明确，但这样的并购似乎意味着 Biocodex 有进军皮肤菌群友好型产品的意愿。
本节参考资料来源：microbiometimes.com，laboratoiresiprad.com，biocodex.fr
笔者最早知道细菌提取物可以用于护肤品，是从雅诗兰黛小棕瓶开始，“二裂酵母发酵产物溶胞物”即是流行多年的小棕瓶的核心活性成分。
我们来看看雅诗兰黛公司（ELC）在皮肤菌群研究方面的最新消息。上个月，Nizo 公司的科学家与雅诗兰黛在圣地亚哥举办的皮肤微生物与药妆大会上联合发布了最新研究成果。
研究者对 25 位青年女性（20-28岁）和 25 位老年女性（59-68岁）的面部皮肤菌群进行了分析，结果显示，青年女性和老年女性脸上的菌群组成存在显著差异；研究还发现，乳酸菌在保持皮肤健康方面发挥着重要作用，用乳酸菌提取物治疗痤疮患者，使用一周后，患者的皮肤菌群发生了显著变化，皮肤状况得到改善。
毫无疑问，菌群已成健康领域最大热点，而菌群对皮肤健康的重要性也正引起护肤品领域的极大关注。健康的皮肤菌群具有多样性，当菌群失衡时，会导致各种皮肤状况，如痤疮、过敏、酒渣鼻、皮炎、牛皮癣等。皮肤菌群有助于防止感染，帮助伤口愈合，限制过敏原和紫外线辐射，降低氧化损伤，帮助保持完整的皮肤屏障和良好的水分。
雅诗兰黛是护肤品领域益生菌提取物和发酵产品研发的领军者，该公司 2002 年建立了一套专利的发酵工艺来支持微生物组研究。
近期，雅诗兰黛利用其多年的发酵专业知识和专利工艺，开发出一种乳酸菌提取物，并被临床验证可以改善皮肤滋润度、修复皮肤损伤以及改善痤疮。
Nizo 是一家荷兰的合同研发公司，基于自身在益生菌及发酵、乳品及植物蛋白、临床及微生物组学研究、加工工艺等方面的专业知识，致力于为食品及保健品企业提供创新食品、配料和保健品研发服务。
雅诗兰黛与 Nizo 公司开展合作，旨在更好地了解皮肤菌群，以及研究益生菌在皮肤上应用的效果。
雅诗兰黛和 NIZO 合作发现益生菌提取物的新靶点，研究皮肤老化与菌群组成的关系。
雅诗兰黛全球微生物及发酵研发副总裁 Steve Schnittger 说：“雅诗兰黛一直在研究植物乳杆菌的培养，并在乳酸菌提取物在皮肤护理的应用中发现了一些积极的益处。而 Nizo 的临床研究结果真的令人兴奋，成功地展示了乳酸菌对皮肤的重要性和益处。”
这仅仅是个开始，通过与 Nizo 的合作，雅诗兰黛正在了解更多关于年轻和老化皮肤的微生物组成差异，并确定乳酸菌在保持健康、年轻的皮肤纹理和肤色方面发挥着重要作用。下一步，当然就是根据研究结果开发有针对性的创新产品了。作为女性，我很期待！
本节参考资料来源：www.happi.com，www.nizo.com
11月14日，Viome 宣布与全球领先的疫苗公司葛兰素史克（GSK）公司建立合作关系，旨在增进对慢性疾病和疫苗潜在作用的了解，以期未来能开发出针对慢性疾病的预防和减少复发的产品。
数以百万计的人患有慢性疾病，科学研究表明，特定的肠道细菌代谢产物可导致人体免疫系统对身体自身细胞做出反应，从而导致慢性疾病。了解肠道内发生的情况可能成为预防和治疗许多慢性疾病的基础。
对于与 GSK 开展合作，Viome 的创始人兼首席执行官 Naveen Jain 解释说：“当前的医疗体系普遍认为慢性疾病是无法治愈的，我们最多只能控制症状。但 Viome 相信大多数慢性疾病是可以预防的，甚至是可以找到逆转的方法。GSK 在高质量疫苗方面和慢病预防领域拥有深厚的专业知识，我们希望通过双方合作找到一些答案。”
GSK 疫苗研发主管、高级副总裁 Emmanuel Hanon 表示：“Viome 拥有人类和微生物基因组的检测和分析平台，可以帮我们建立预测模型，指导疫苗的开发。将 GSK 的疫苗专业知识与 Viome 的专有微生物组分析和人工智能平台相结合，是朝着开发以疫苗为基础的疗法，帮助预防和治疗慢性疾病迈出的有希望的一步。”
Viome 致力于通过个性化的基于营养的个体生物学分析来改善人们的健康。目前该公司主要是通过基因检测和菌群检测来提供个性化的营养建议，其最终目标是预防和逆转糖尿病、焦虑、抑郁和肥胖等慢性疾病，并使人们过上更健康的生活。
我们曾在以下文章中介绍过 Viome 公司，你可以点击阅读。
本节参考资料来源：www.biospace.com
虽然鹰嘴豆和意面都不是中国人的餐桌饮食元素，但我们今天介绍的 Banza 公司在对传统食品的营养优化和植物蛋白的应用方面，或许对中国传统食品企业具有参考意义。
Banza 是一家以鹰嘴豆为主要蛋白质来源，生产意大利面、通心粉、芝士和大米产品的美国食品公司。近日该公司宣布完成 2000 万美元的融资，本轮融资由 Enlightened Hospitality Investments（EHI）和 Prelude Growth Partners 共同投资。据了解，本轮融资主要用于扩展产品线及加强营销团队建设。
Banza 公司创立于 2014 年，致力于改造由小麦、玉米和大米制成的传统美食，使其更具营养价值。该公司推出的第一款产品是鹰嘴豆意面，据说它的蛋白质几乎是传统意面的两倍。目前 Banza 意面在美国全食超市和塔吉特超市超过 12000 家零售店有售，已成为全美最畅销的意面品牌。
该公司联合创始人兼首席执行官布赖恩•鲁道夫在接受媒体采访时表示， Banza 希望在餐桌上发挥重要作用，因此不仅仅是意大利面，最近还推出了鹰嘴豆通心粉和奶酪，以及鹰嘴豆大米。
本轮融资的投资机构除了资金支持之外，在餐饮领域以及品牌建设方面具有独特优势，应该能给高速增长期的 Banza 带来一定的专业和营销支持。
当前的消费者比以往任何时候都更关心他们吃的是什么。对人们餐桌上离不开的传统食品进行改造和营养优化，这是一个很棒的产品思路，加上植物基蛋白质市场的持续高速增长，我非常看好 Banza 会成长为一个有吸引力的食品品牌。
另外，鹰嘴豆这种中国人比较陌生的食物，似乎有着不错的应用前景，值得关注。
今年7月菌群领域大牛 Jeffrey Gordon 团队在 Science 上发表的一篇通过饮食干预治疗营养不良儿童的文章，就用到了鹰嘴豆。
Science：促进肠道菌群成熟的辅食或可治疗营养不良儿童
Science[IF:41.037]
① 严重急性营养不良患儿接受标准治疗后转为持续中度急性营养不良（MAM），伴随持续的肠道菌群发育滞后（不成熟），血浆蛋白、代谢物、生理指标和年龄相关的肠道菌群成员间有显著关联；② 在人源化悉生动物中筛选旨在促进菌群成熟的辅食（MDCF）成分，并在定植MAM菌群的悉生动物模型中验证其功效；③ 在临床试验中，含鹰嘴豆粉、香蕉、大豆粉和花生粉的MDCF，明显改善了MAM患儿的菌群以及与生长、发育和免疫功能等相关的血浆蛋白质组标志物。
Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children
07-12, doi: 10.1126/science.aau4732
【主编评语】儿童营养不良导致生长迟缓和不成熟的肠道菌群，现有的治疗干预措施结果不尽如人意。最新一期《Science》背靠背发表了来自菌群领域大牛Jeffrey Gordon团队的两项研究（另一项研究见http://www.mr-gut.cn/papers/read/1039015895），揭示了健康儿童肠道菌群的发育特征，以及营养不良儿童的菌群发育滞后及其与血液标志物的关联，以限菌动物为模型筛选出可促进菌群成熟的辅食成分，并在一项初步临床试验中显示出该策略治疗儿童营养不良的潜力。这两项研究为菌群导向的饮食干预提供了一个很好的范例，鉴定反映菌群发育程度的共变“生态群”的方法，也值得微生态领域的研究者参考借鉴。（@mildbreeze）
本节参考资料来源：www.foodbev.com；www.forbes.com；《热心肠日报》
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